Warum Krebszellen sich weigern zu sterben: Die Biologie der Apoptose

Jeden Tag sterben in Ihrem Körper Milliarden von Zellen absichtlich. Das ist weder eine Schädigung noch eine Krankheit – sondern routinemäßige Wartung. Dieser Prozess wird Apoptose genannt: eine streng kontrollierte Form des Zelltods, bei der geschädigte, verbrauchte oder nicht mehr benötigte Zellen beseitigt werden, ohne ihre Nachbarzellen zu beeinträchtigen.

Apoptose sieht ganz anders aus als der Zelltod infolge einer Verletzung oder Infektion. Wenn eine Zelle durch Apoptose stirbt, schrumpft sie, ihr inneres Gerüst kollabiert auf geordnete Weise, ihr Erbgut verdichtet sich, und die gesamte Zelle zerfällt in kleine, von Membranen umschlossene Bestandteile, die von benachbarten Zellen unauffällig beseitigt werden. Im deutlichen Gegensatz dazu steht die Nekrose, die unkontrolliertere Form des Zelltods, die bei einer plötzlichen Schädigung einer Zelle auftritt: Bei einer Nekrose schwillt die Zelle an und platzt, wobei ihr Inhalt austritt und eine Entzündung ausgelöst wird. Die Apoptose wurde Anfang der 1970er-Jahre erstmals in diesen präzisen Begriffen beschrieben. Die ursprüngliche Unterscheidung zwischen einem geordneten, programmierten Zelltod und einem chaotischen, zufälligen Zelltod prägt bis heute das wissenschaftliche Verständnis des Zelltods.

Ein Prozess, von dem der Körper abhängt – und den Krebs zu stören versucht

Apoptose ist nicht nur eine Art Aufräumdienst. Sie formt Gewebe während der Entwicklung, sorgt dafür, dass alte Zellen planmäßig ausscheiden, und beseitigt – besonders wichtig – Zellen, deren DNA so stark geschädigt ist, dass eine sichere Reparatur nicht mehr möglich ist. Eine Zelle, die sterben sollte, es aber nicht tut, kann sich mit fehlerhaften Anweisungen weiter teilen. Deshalb gilt die Fähigkeit, der Apoptose zu widerstehen, als eines der charakteristischen Merkmale, die Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden. Ein Tumor entsteht nicht nur dadurch, dass Zellen zu schnell wachsen – auch dadurch, dass sie nicht sterben, wenn sie sterben sollten.

Zwei Wege zum selben Ende

Die Apoptose kann auf zwei unterschiedlichen Wegen eingeleitet werden; beide aktivieren schließlich dieselbe Abbau-Maschinerie im Inneren der Zelle.

Der erste Weg ist der intrinsische Signalweg, der innerhalb der Zelle selbst ausgelöst wird – meist durch inneren Stress wie nicht reparierte DNA-Schäden. Dieser Weg führt über die Mitochondrien, die Energie produzierenden Strukturen der Zelle. Eine Proteinfamilie namens BCL-2-Familie fungiert hierbei als Entscheidungsträger. Einige Mitglieder dieser Familie fördern das Überleben, andere den Zelltod. Das Gleichgewicht zwischen ihnen entscheidet darüber, ob die äußere Membran der Mitochondrien durchlässig wird – ein Schritt, der als Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran oder MOMP bezeichnet wird. Sobald MOMP eintritt, setzen die Mitochondrien Moleküle frei, die den Zelltod festlegen. Man kann sich das wie eine Brandschutzanlage in einem Gebäude vorstellen: Sobald sie ausgelöst wurde, gibt es keinen Weg zurück.

Der zweite Weg ist der extrinsische Signalweg, der von außerhalb der Zelle ausgelöst wird. Immunzellen können ein Todessignal übermitteln, indem sie an sogenannte „Todesrezeptoren“ auf der Oberfläche einer Zielzelle binden und diese zur Selbstzerstörung auffordern. Beide Wege, der innere und der äußere, schalten letztlich Caspasen ein – eine Familie von Enzymen, die als eigentliche Abbau-Maschinerie fungiert. Sie spalten bestimmte Proteine innerhalb der Zelle in einer kontrollierten Abfolge, bis die Zelle sich selbst zerlegt.

Wie Krebszellen das System manipulieren

Krebszellen setzen diese Maschinerie meist nicht vollständig außer Kraft. Stattdessen verschieben sie das Gleichgewicht in Richtung Überleben – häufig auf eine von zwei spezifischen Arten.

Der erste Mechanismus wurde durch einen der folgenreicheren Zufallsbefunde in der Krebsforschung entdeckt. Bei der Untersuchung einer Form von Blutkrebs, des follikulären Lymphoms, stellten Forschende fest, dass eine chromosomale Umlagerung dazu führte, dass die Zellen große Mengen eines das Überleben fördernden BCL-2-Proteins produzierten. Diese Überproduktion ermöglichte es den Krebszellen, Todessignale abzuwehren, die sie normalerweise zur Apoptose gedrängt hätten. Damit wurde erstmals ein bestimmtes Gen direkt mit der Blockierung des Zelltods in Verbindung gebracht und nicht mit der Förderung des Zellwachstums. Seitdem hat sich gezeigt, dass eine übermäßige antiapoptotische BCL-2-Aktivität weit über die ursprüngliche Entdeckung beim Lymphom hinaus von Bedeutung ist. Sie tritt bei zahlreichen Krebsarten auf und gehört zu den häufigeren Möglichkeiten, mit denen Tumoren sich am Leben erhalten.

Der zweite wichtige Weg führt über ein Gen namens TP53, das für das p53-Protein codiert – häufig als „Wächter des Genoms“ bezeichnet. In einer gesunden Zelle erkennt p53 DNA-Schäden und kann anordnen, dass die Zelle ihre Teilung stoppt oder bei zu schweren Schäden eine Apoptose auslöst. TP53 ist bei einem großen Anteil menschlicher Krebserkrankungen mutiert. Wenn es inaktiviert ist, fällt diese Sicherheitskontrolle weg. Geschädigte Zellen, die sich eigentlich selbst zerstören sollten, können sich stattdessen weiter teilen und dabei weitere Mutationen ansammeln. Hier ist eine präzise Einordnung wichtig: Der Verlust von TP53 ist ein häufiger Weg zur Umgehung der Apoptose, aber keine universelle Erklärung, da sich das Zusammenspiel der beteiligten Signalwege je nach Krebsart unterscheidet.

Warum dies über die Diagnose hinaus wichtig ist

Die Folgen eines gestörten Todesschalters enden nicht, sobald sich ein Tumor gebildet hat. Da Chemotherapie und Strahlentherapie überwiegend dadurch wirken, dass sie Krebszellen so stark schädigen, dass eine Apoptose ausgelöst wird, ist eine Zelle, die gelernt hat, diesem Signal zu widerstehen, auch durch die Behandlung schwerer abzutöten. Störungen der apoptotischen Signalübertragung stehen nicht nur damit in Verbindung, wie Tumoren entstehen, sondern auch damit, warum manche von ihnen im Laufe der Zeit nicht mehr auf Standardtherapien ansprechen. Diese doppelte Rolle – als Ursache von Krebs und als Ursache von Therapieresistenz – ist ein Grund dafür, dass die Apoptose ein anhaltend wichtiges Forschungsziel geblieben ist.

Den Schalter wieder einschalten

Wenn Krebszellen teilweise über eine erhöhte antiapoptotische BCL-2-Aktivität überleben, liegt es nahe, diese Aktivität direkt zu blockieren. Darauf beruht eine Klasse von Arzneimitteln namens BH3-Mimetika. Sie sind so entwickelt, dass sie dieselbe molekulare Bindungstasche besetzen, die antiapoptotische BCL-2-Proteine normalerweise nutzen, um Todessignale zu unterdrücken – und den Überlebensschalter dadurch gewissermaßen in der Position „Aus“ blockieren. Eine solche Substanz, die entwickelt wurde, um BCL-2 selektiv zu hemmen und gleichzeitig Blutplättchen vor unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen, zeigte eine bedeutsame Antitumoraktivität. Sie trug dazu bei zu belegen, dass die direkte Zielsteuerung auf Apoptoseproteine in einen tatsächlichen klinischen Nutzen umgesetzt werden kann – insbesondere bei bestimmten Blutkrebserkrankungen, bei denen eine ausgeprägte Abhängigkeit von BCL-2 besteht.

Dieser Erfolg bedeutet nicht, dass jeder Tumor auf diese Weise behandelt werden kann. Der klinische Nutzen von BH3-Mimetika unterscheidet sich je nach Krebsart, Krankheitsstadium und dem Apoptosedefekt, auf den ein bestimmter Tumor tatsächlich angewiesen ist, erheblich. Die Wiederherstellung der Apoptose ist kein einzelner Hebel, der überall auf die gleiche Weise funktioniert. Sie ist eine Strategie, die an die spezifische Art angepasst werden muss, wie eine bestimmte Krebserkrankung ihre Überlebensmaschinerie umprogrammiert hat.

Was sich daraus ergibt

Apoptose ist kein Fehler, den Krebs zufällig ausnutzt. Sie ist ein Kontrollsystem, das Tumoren aktiv außer Kraft zu setzen versuchen – sei es durch ein übermäßig vorhandenes Überlebensprotein, einen defekten Schadenssensor oder eine Kombination aus beidem. Zu verstehen, welcher Bestandteil bei einer bestimmten Krebserkrankung genau ausgeschaltet ist, ermöglicht es zumindest in einigen Fällen, ein Arzneimittel zu entwickeln, das das Gleichgewicht wieder in Richtung Zelltod verschiebt. Ein großer Teil der zugrunde liegenden Biologie ist gut etabliert. Diese Erkenntnisse dem richtigen Patienten mit der richtigen Krebserkrankung zum richtigen Zeitpunkt zuzuordnen, bleibt jedoch ein aktives und noch nicht abgeschlossenes Forschungsgebiet.