Krebsstammzellen: Die kleine Untergruppe von Tumorzellen, die möglicherweise behandlungsresistent ist

Tumoren werden häufig so beschrieben, als bestünden sie aus einem einheitlichen Zelltyp. Dieses Bild ist jedoch falsch. Ein einzelner Tumor kann Zellen enthalten, die unterschiedlich aussehen, sich unterschiedlich verhalten und unterschiedlich auf eine Behandlung reagieren – eine Tatsache, die Forschende als Tumorheterogenität bezeichnen. Eine Erklärung für einen Teil dieser Unterschiede ist die Vorstellung, dass sich eine kleine Untergruppe von Zellen innerhalb des Tumors, die sogenannten Krebsstammzellen, anders verhält als der Rest. Eine Krebsstammzelle kann sich unbegrenzt selbst kopieren – eine Eigenschaft, die als Selbsterneuerung bezeichnet wird – und außerdem die anderen, eher gewöhnlichen Zelltypen hervorbringen, aus denen der Großteil des Tumors besteht.

Man kann sich einen Tumor wie ein Unkraut mit einer tiefen Pfahlwurzel vorstellen. Wenn die Wurzel unter der Erde intakt bleibt, bringt es wenig, die sichtbaren Blätter abzumähen. Wenn Krebsstammzellen tatsächlich so funktionieren, wie es das Modell annimmt, könnte das Abtöten der meisten Tumorzellen den Tumor zwar stark verkleinern, aber den Teil unberührt lassen, der am ehesten in der Lage ist, ihn erneut wachsen zu lassen.

Ein Tumor, organisiert wie ein Stammbaum

Eine Möglichkeit, sich dies vorzustellen, ist ein Stammbaum. An seiner Spitze steht eine kleine Zahl stammzellähnlicher Zellen. Unter ihnen befinden sich die Generationen spezialisierterer Zellen, die sie hervorbringen. Diese machen den größten Teil der Tumormasse aus, können den Tumor allein jedoch nicht unbegrenzt aufrechterhalten. Dies wird manchmal als Modell der klonalen Hierarchie bezeichnet und steht im Gegensatz zu der älteren Annahme, dass jede Zelle innerhalb eines Tumors gleichermaßen in der Lage ist, die Erkrankung erneut in Gang zu setzen. Die Vorstellung einer Hierarchie gilt nicht überall gleichermaßen: Wie stark sie zutrifft, scheint von Krebsart zu Krebsart zu variieren, und auch diese Variabilität ist Teil des fortlaufenden wissenschaftlichen Erkenntnisprozesses.

Die Zellen in Hirntumoren finden

Ein großer Teil der frühen Belege für diese Idee außerhalb von Blutkrebs stammte aus Untersuchungen von Hirntumoren. Forschende unter der Leitung von Sheila Singh isolierten Zellen aus menschlichen Hirntumoren mithilfe eines Oberflächenmarkerproteins namens CD133 – im Wesentlichen eines Markers, mit dem sie Zellen in Gruppen sortieren konnten. Als sie die mit CD133 markierten Zellen in Mäuse transplantierten, konnten diese Zellen neue Tumoren bilden, die dem ursprünglichen menschlichen Tumor ähnelten. Andere Zellen aus demselben Tumor, denen dieser Marker fehlte, waren dazu deutlich weniger in der Lage. Dieses 2004 veröffentlichte Ergebnis wurde zu einem einflussreichen Beleg dafür, dass tumorinitiierende Zellen in soliden Tumoren existieren – nicht nur bei Blutkrebs.

Woher diese Eigenschaften stammen könnten

Auch normales, gesundes Gewebe ist auf Stammzellen angewiesen. Knochenmark, die Darmschleimhaut und die Haut werden durch kleine Populationen normaler Stammzellen erhalten, die sich selbst erneuern und die spezialisierten Zellen hervorbringen, die diese Gewebe benötigen. Eine häufig zitierte Analyse aus den frühen 2000er-Jahren wies darauf hin, dass Krebsstammzellen offenbar biologische Eigenschaften und regulatorische Signale mit diesen normalen Stammzellen teilen. Diese Überschneidung führte zu der Arbeitshypothese, dass Krebs nicht unbedingt völlig neue biologische Prozesse erfindet, sondern möglicherweise Programme übernimmt, die der Körper bereits für normales Wachstum und normale Reparatur nutzt.

Warum diese Zellen schwer zu beseitigen sind

Chemotherapie und Bestrahlung sind im Allgemeinen am wirksamsten gegen Zellen, die sich aktiv teilen. Krebsstammzellen können jedoch in einen Ruhezustand eintreten, der als Quieszenz oder Dormanz bezeichnet wird und in dem die Zelle zwar lebt, sich aber nicht teilt. Eine ruhende Zelle ist ein wenig wie ein Geschäft, dessen Lichter nach Ladenschluss ausgeschaltet sind: Behandlungen, die darauf ausgerichtet sind, Zellen während der Teilung zu erfassen, finden dort keinen entsprechenden Vorgang vor und gehen an ihr vorbei.

Eine zweite Schutzebene bilden Proteine in der äußeren Zellmembran, die als Pumpen fungieren und als Arzneimittel-Effluxpumpen bezeichnet werden. Diese Pumpen können Chemotherapeutika physisch wieder aus der Zelle hinausbefördern, bevor das Medikament wirken kann – ähnlich wie ein Türsteher, der einen unerwünschten Gast hinausbefördert, bevor Ärger entsteht. Darüber hinaus kann der spezifische Ort, den eine Krebsstammzelle innerhalb des Tumors einnimmt – ihre umgebende Nische – zusätzlichen physikalischen oder chemischen Schutz bieten und sie vor Medikamenten oder dem Immunsystem abschirmen.

Nicht unbedingt eine feste Identität

Es wäre praktisch, wenn Krebsstammzellen eine dauerhafte, unveränderliche Gruppe wären, die sauber an der Spitze der Hierarchie sitzt. Die Belege deuten jedoch auf ein komplizierteres Bild hin. Viele Krebszellen scheinen über zelluläre Plastizität zu verfügen. Das bedeutet, dass sich eine gewöhnliche Zelle manchmal in einen stärker stammzellähnlichen Zustand verändern kann, insbesondere nach Belastungen wie einer Behandlung. Ein Weg, auf dem diese Veränderung erfolgen kann, ist ein Prozess namens epithelial-mesenchymale Transition, bei dem Zellen ihre normale feste Struktur verlieren und Eigenschaften erwerben, die ihnen eine freiere Bewegung ermöglichen. Derselbe Prozess wurde unabhängig davon damit in Verbindung gebracht, wie sich Krebszellen an neue Orte ausbreiten. Das ist ein Grund, warum Forschende vermuten, dass dieser Prozess und Stammzellähnlichkeit miteinander verbunden sein könnten und nicht bloß zufällig gemeinsam auftreten.

Eine plausible Verbindung zu Rückfall und Ausbreitung

Fügt man diese Aspekte zusammen, ergibt sich eine Hypothese – sie bleibt jedoch eine Hypothese und ist keine gesicherte Tatsache. Zellen, die eine Behandlung in einem ruhenden Zustand überleben können, gegen Medikamente resistent sind und durch dasselbe mit Metastasen verbundene Programm beweglichere Eigenschaften erwerben können, erscheinen als plausible Kandidaten für die Erklärung, warum Krebsarten manchmal nach einer scheinbaren Remission zurückkehren oder in entfernten Organen auftreten. Diese Überlegung verbindet mehrere unabhängig beobachtete Mechanismen; sie wurde jedoch für keine bestimmte Krebsart als eine einzige, nachgewiesene Ursache-Wirkungs-Kette bestätigt.

Wo die Forschung zu Behandlungen derzeit steht

Vor diesem Hintergrund ist die direkte Bekämpfung von Krebsstammzellen zu einem aktiven Bereich der Therapieforschung geworden. Zu den vorgeschlagenen Strategien gehören die Blockade der Signalwege, die diese Zellen mit normalen Stammzellen teilen, die Beeinflussung der schützenden Nische oder die Deaktivierung der Effluxpumpen, die Medikamente wieder hinausbefördern. Robert Weinberg und seine Kolleginnen und Kollegen kamen in einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2014 zu dem Schluss, dass trotz des echten wissenschaftlichen Interesses noch keine gegen Krebsstammzellen gerichtete Therapie zu einer etablierten Standardbehandlung geworden war. Es bestehen weiterhin erhebliche Hindernisse: Da Krebsstammzellen so viele biologische Eigenschaften normaler Stammzellen übernehmen, besteht bei Therapien gegen sie das Risiko, auch die gesunden Stammzellen zu schädigen, auf die der Körper für die Gewebereparatur angewiesen ist. Marker wie CD133 sind außerdem nicht bei allen Tumorarten gleichermaßen zuverlässig, was bereits die Identifizierung der richtigen Zielzellen erschwert.

Das bedeutet nicht, dass Standardbehandlungen versagen oder aufgegeben werden sollten. Es bedeutet, dass Forschende noch herausarbeiten, wie groß die Rolle dieser Zellen ist, bei welchen Krebsarten sie eine Rolle spielen und wie sicher sie letztlich gezielt angegriffen werden könnten. Das Krebsstammzellmodell bietet eine plausible biologische Verbindung zwischen Tumorheterogenität, Behandlungsresistenz und Wiederauftreten. Es bleibt jedoch ein Rahmenmodell, das noch geprüft wird, und keine abgeschlossene Erklärung.