Wie Zellen entscheiden, wann sie wachsen: Die Wissenschaft hinter mTOR und Krebs

Jede Zelle steht mehrmals täglich vor einer grundlegenden Entscheidung: wachsen und sich teilen – oder innehalten und Ressourcen sparen. Diese Entscheidung ist nicht zufällig. Sie läuft über eine zentrale Signalplattform namens mTOR, kurz für „mechanistic target of rapamycin“. mTOR funktioniert wie eine Schaltzentrale: Es prüft die Bedingungen, bevor es einer Zelle die Erlaubnis zum Wachstum gibt. Nährstoffspiegel, Energiereserven und Wachstumssignale von außerhalb der Zelle fließen alle in diesen einen Entscheidungspunkt ein.

Das ist für Krebs von großer Bedeutung. Tumorzellen benötigen große Mengen an Rohstoffen, um sich weiter zu teilen. Viele Krebsarten finden Wege, mTOR unabhängig davon, ob die Bedingungen das Wachstum tatsächlich unterstützen, dauerhaft auf „Go“ zu stellen. Zu verstehen, wie mTOR normalerweise die Umgebung der Zelle erfasst und wie dieses Erfassungssystem aus dem Gleichgewicht geraten kann, hilft zu erklären, warum mTOR zu einem der am intensivsten untersuchten Ziele der Krebsbiologie geworden ist.

Ein Protein, zwei unterschiedliche Aufgaben

mTOR arbeitet nicht allein. Es ist Bestandteil von zwei unterschiedlichen Proteinkomplexen, mTORC1 und mTORC2 – und dieser Unterschied ist wichtig. Beide Komplexe enthalten das mTOR-Protein selbst, arbeiten jedoch mit unterschiedlichen Proteinen zusammen und reagieren auf unterschiedliche Signale.

mTORC1 ist der besser verstandene der beiden Komplexe. Es entscheidet direkt darüber, ob eine Zelle neue Proteine bildet, an Größe zunimmt oder stattdessen ihre eigenen Bestandteile abbaut und wiederverwertet. mTORC2 ist stärker am Überleben der Zelle und an der Gestaltung ihrer inneren Struktur beteiligt; seine Regulation ist noch weniger vollständig erforscht. Das meiste, was über die Rolle von mTOR bei Krebs bekannt ist, und nahezu jedes Medikament, das zu seiner Blockade entwickelt wurde, konzentriert sich auf mTORC1.

Den Vorrat prüfen: Wie mTOR Aminosäuren erkennt

Bevor mTORC1 aktiviert werden kann, muss es zunächst am richtigen Ort sein. Eine Gruppe kleiner Proteine namens Rag-GTPasen dient der Zelle als Bestandskontrolle für Aminosäuren, also für die Bausteine, aus denen Proteine hergestellt werden. Sind reichlich Aminosäuren vorhanden, holen die Rag-Proteine mTORC1 an die Oberfläche des Lysosoms, eines Zellkompartiments, das zugleich als Zentrum für die Nährstofferkennung dient. Arbeiten aus dem Labor von David Sabatini trugen entscheidend zu der Erkenntnis bei, dass dieser physische Andockschritt – und nicht nur ein chemisches Signal – mTORC1 die Aktivierung ermöglicht.

Man kann sich das wie einen Fabrikleiter vorstellen, der einen neuen Produktionslauf erst dann genehmigt, wenn er am Ladetor steht und bestätigt, dass die Rohstoffe tatsächlich eingetroffen sind. Erst wenn mTORC1 das Lysosom erreicht und bestätigt ist, dass Aminosäuren vorhanden sind, kann es auf die Wachstumssignale reagieren, die es vollständig aktivieren.

Wenn der Brennstoff knapp wird: Die Energie bremse

Aminosäuren sind nicht das Einzige, was mTOR überwacht. Ein separates Protein namens AMPK kontrolliert die Energieversorgung der Zelle und greift ein, wenn diese knapp wird. Bei Energiemangel bremst AMPK mTORC1 – teilweise, indem es ein durch die Gene TSC1 und TSC2 codiertes Bremsprotein aktiviert, und teilweise, indem es direkt auf mTORC1 einwirkt. In beiden Fällen ist das Ergebnis dasselbe: Das Wachstum pausiert, bis sich die Energiereserven erholt haben.

Dieses System zur Energieerkennung und das System zur Erkennung von Aminosäuren speisen beide denselben Entscheidungspunkt. Deshalb wird mTOR häufig eher als Integrator denn als einfacher An-Aus-Schalter beschrieben. Es wägt mehrere Signale gleichzeitig ab – ähnlich wie ein Thermostat sowohl die Außentemperatur als auch die Anzahl der Personen in einem Raum berücksichtigt.

Wachstumssignale von außerhalb der Zelle

Nährstoffe innerhalb der Zelle sind nur ein Teil des Gesamtbildes. mTOR reagiert auch auf Hormonsignale aus anderen Teilen des Körpers, insbesondere auf Insulin und einen verwandten Wachstumsfaktor namens IGF-1. Diese Hormone aktivieren eine Signalkette, die als PI3K-AKT-Signalweg bekannt ist. Sie leitet das Signal ins Zellinnere weiter und schaltet letztlich mTORC1 ein. Diese Verbindung bindet mTOR nicht nur an die unmittelbare Umgebung einer einzelnen Zelle, sondern auch an den übergeordneten Stoffwechselzustand des Körpers. Das ist ein Grund dafür, warum die Signalübertragung durch Insulin und Wachstumsfaktoren Krebsforscher seit Langem interessiert.

Wenn die Bremsen versagen: mTOR bei Krebs

Normalerweise halten Tumorsuppressorgene, darunter PTEN sowie die zusammengehörigen Gene TSC1 und TSC2, dieses gesamte System unter Kontrolle. Sie wirken als Bremsen und verhindern, dass mTOR aktiv bleibt, wenn es das nicht sollte. Bei vielen Krebsarten sind diese Gene mutiert oder verloren gegangen. Ohne sie bleibt die mTOR-Signalübertragung in der „An“-Position stecken. Die Zelle verhält sich so, als seien Nährstoffe und Wachstumssignale immer reichlich vorhanden, selbst wenn das nicht der Fall ist. Diese Diskrepanz kann das unkontrollierte Wachstum fördern, das bei Tumoren beobachtet wird.

Dies ist ein wiederkehrendes Muster in der Krebsbiologie. Die Krankheit erfindet nur selten einen vollständig neuen Wachstumsmechanismus. Stattdessen schaltet sie die Kontrollen aus, die einen bereits vorhandenen Mechanismus eigentlich im Zaum halten sollen.

Unterdrückung des zellulären Recyclingsystems

Eine Folge von dauerhaft aktivem mTORC1 ist, dass es die Autophagie unterdrückt – den Prozess, mit dem Zellen ihre eigenen beschädigten Bestandteile abbauen und wiederverwerten. mTORC1 bewirkt dies, indem es ein Protein chemisch verändert, das den Recyclingprozess sonst in Gang setzen würde. Wenn die Aktivität von mTORC1 abnimmt – sei es aufgrund von Nährstoffmangel oder anderem Stress –, fällt diese Unterdrückung weg und die Autophagie nimmt zu. Krebsarten mit überaktivem mTOR zeigen häufig ebenfalls eine unterdrückte Autophagie. Welche Bedeutung diese Kombination für das Verhalten von Tumoren im Laufe der Zeit hat, wird noch erforscht.

Den Schalter blockieren: Rapamycin und verwandte Wirkstoffe

Da mTOR an einem so zentralen Punkt dieses Netzwerks liegt, wurde es zu einem naheliegenden Angriffspunkt für Medikamente. Rapamycin, das ursprünglich als Produkt von Bodenbakterien identifiziert wurde, hemmt mTOR direkt. Seitdem wurden verwandte Medikamente, sogenannte Rapaloge, entwickelt und für den Einsatz bei bestimmten Krebsarten zugelassen; sie werden von Ärztinnen und Ärzten verschrieben und überwacht. Dabei handelt es sich um regulierte verschreibungspflichtige Therapien, die in klinischen Studien geprüft wurden. Sie wirken grundlegend anders als alles, was ein Mensch allein durch Ernährung oder Lebensstil nachahmen könnte.

Ernährung, Fasten und mTOR: Was die Evidenz tatsächlich zeigt

Da mTOR auf die Verfügbarkeit von Nährstoffen reagiert, liegt die Frage nahe, ob Fasten, Kalorienrestriktion oder bestimmte Ernährungsweisen seine Aktivität auf eine für Krebs relevante Weise beeinflussen könnten. Labor- und Tierstudien haben gezeigt, dass solche Maßnahmen die mTOR-Signalübertragung verändern können. Diese Evidenz stammt jedoch fast vollständig aus kontrollierten Labor- und Tierstudien und nicht aus einer etablierten Krebsbehandlung am Menschen. Fasten und ketogene Ernährung sind keine zugelassenen oder klinisch validierten Krebstherapien, und die aktuelle Forschung unterstützt ihren Einsatz nicht als Ersatz für eine medizinische Behandlung.

Was noch unklar ist

Die Rolle von mTOR als Integrator von Nährstoff- und Wachstumssignalen ist gut etabliert, doch es bleiben Fragen offen. Insbesondere mTORC2 ist trotz seines Aufbaus aus demselben Kernprotein wie sein besser untersuchtes Gegenstück erst teilweise verstanden. Wie die Unterdrückung der Autophagie mit anderen Auswirkungen einer Überaktivierung von mTOR in menschlichen Tumoren zusammenwirkt, wird noch erforscht. Unklar ist auch, wie dauerhaft der Nutzen von mTOR-blockierenden Medikamenten bei verschiedenen Krebsarten ist. Klar ist, dass mTOR an einem tatsächlichen Schnittpunkt von Stoffwechsel und Wachstum liegt. Genau deshalb kann die Störung seiner normalen Kontrollmechanismen so weitreichende Folgen für das Schicksal einer Zelle haben.