Was ist Krebs-Epigenetik? Wie Gene ohne Mutationen an- und ausgeschaltet werden

Krebs wird häufig als eine Erkrankung mutierter Gene beschrieben – als DNA-Abschnitte, die dauerhaft falsch geschrieben wurden. Ein Gen kann jedoch auch stummgeschaltet oder angeschaltet werden, ohne dass irgendwo darin auch nur ein einziger Schreibfehler auftritt. Das ist der Bereich der Epigenetik: eine Ebene chemischer Steuerung, die auf der DNA-Sequenz liegt und bestimmt, welche Gene tatsächlich abgelesen werden. Epigenetik bezeichnet vererbbare Veränderungen der Genexpression, die ohne eine Veränderung der zugrunde liegenden DNA-Sequenz selbst auftreten. Das Verständnis dieser Ebene hat die Erklärung dafür verändert, warum sich Krebszellen so verhalten, wie sie es tun – selbst wenn ihre DNA erstaunlich normal aussieht.

Zwei verschiedene Arten, ein Gen zu beschädigen

Stellen Sie sich ein Gen als Rezept in einem Kochbuch vor. Eine Mutation reißt eine Seite heraus oder schreibt die Wörter darauf um, sodass das Rezept selbst dauerhaft falsch ist. Eine epigenetische Veränderung funktioniert anders. Die Seite bleibt intakt, aber ein Klebezettel wird darübergelegt oder das gesamte Kapitel wird verschlossen. Die richtigen Anweisungen sind weiterhin vorhanden; die Zelle hört nur auf, sie zu nutzen. Dieser Unterschied ist wichtig, denn eine verschlossene Seite kann zumindest theoretisch wieder geöffnet werden. Eine herausgerissene Seite kann das nicht.

Die chemischen Werkzeuge, mit denen Zellen diese Schalter umlegen

Einige wenige Mechanismen übernehmen den Großteil dieser Umschaltungen in der normalen Biologie. Am besten untersucht ist die DNA-Methylierung: ein kleines chemisches Anhängsel, das direkt an den DNA-Strang angeheftet wird und sich häufig in Regionen sammelt, die als CpG-Inseln bezeichnet werden und nahe am Anfang eines Gens liegen. Wenn sich in einer solchen Region zunehmend Methylierung ansammelt, wird das nachgeschaltete Gen typischerweise stummgeschaltet – die Zelle hört also auf, seine Anweisungen zu nutzen. Ein zweiter Mechanismus wirkt auf die Proteine, um die sich die DNA wickelt; sie werden Histone genannt. Chemische Veränderungen an Histonen lockern oder verdichten diese Verpackung, das sogenannte Chromatin, und machen es für die Zellmaschinerie leichter oder schwerer, ein Gen zu erreichen. Eine dritte Ebene umfasst kurze Moleküle, die als nicht-codierende RNA bezeichnet werden. Sie bilden selbst keine Proteine, können aber dennoch beeinflussen, ob benachbarte Gene aktiv bleiben. Zusammen ermöglichen diese Systeme, dass sich ein und derselbe Gensatz in einer Hautzelle ganz anders verhält als in einer Leberzelle, obwohl beide identische DNA tragen.

Wie dieses System bei Krebs fehlgesteuert wird

Bei Krebs bleiben diese normalerweise präzisen Schalter in der falschen Position stecken. Eine der beständigsten Erkenntnisse der Krebsbiologie ist, dass CpG-Inseln nahe Tumorsuppressorgenen – also Genen, die normalerweise die Zellteilung bremsen oder Reparaturvorgänge auslösen – abnormal methyliert und stummgeschaltet werden. Ein Tumorsuppressorgen kann auf DNA-Ebene vollständig intakt sein und auf diese Weise dennoch abgeschaltet werden – mit weitgehend demselben praktischen Effekt, als wäre es vollständig gelöscht worden.

Bemerkenswerterweise zeigen Krebsgenome an anderen Stellen häufig das entgegengesetzte Muster. Forschungen aus den frühen 1980er-Jahren, die mit Andrew Feinberg und Bert Vogelstein in Verbindung stehen, zeigten, dass Krebszellen insgesamt häufig weniger DNA-Methylierung aufweisen als normales Gewebe, während bestimmte Hotspots stärker methyliert sind. Diese Kombination – ein hypermethylierter Promotor an einer Stelle und ein insgesamt weitgehend untersitiliertes Genom an anderer Stelle – gilt heute als eines der charakteristischen Muster vieler menschlicher Krebsarten. Warum beide Muster im selben Tumor gemeinsam auftreten, wird noch untersucht. Der Gesamteffekt ist jedoch eine Genaktivitätskarte, die durcheinandergeraten ist, ohne dass dafür auch nur eine einzige Mutation erforderlich wäre.

Warum „reversibel“ das entscheidende Wort ist

Mutierte DNA lässt sich durch ein Medikament nicht einfach wieder in ihren ursprünglichen Zustand versetzen. Da epigenetische Markierungen jedoch chemische Anheftungen und keine Veränderungen der Sequenz sind, können sie zumindest in einigen Fällen chemisch entfernt oder daran gehindert werden, sich erneut zu bilden. Diese Reversibilität ist die gesamte Grundlage der epigenetischen Therapie – also von Medikamenten, die schädliche chemische Stummschaltungen rückgängig machen sollen, statt Zellen direkt abzutöten. Das bedeutet nicht, dass sich diese Art von Schaden in der Praxis leicht umkehren lässt, sondern nur, dass es sich prinzipiell um ein grundlegend anderes Problem handelt als bei einem beschädigten Gen.

Epigenetische Medikamente, die bereits klinisch eingesetzt werden

Diese Idee hat bereits zu zugelassenen Behandlungen geführt, auch wenn ihr heutiger Einsatz enger ist, als das umfassendere Konzept vermuten lassen könnte. Eine Klasse von Medikamenten, die als DNA-Methyltransferase-Inhibitoren bezeichnet wird und Azacitidin und Decitabin umfasst, wirkt, indem sie das Enzym blockiert, das Methylierungsmarkierungen an die DNA anheftet. In einer randomisierten Phase-III-Studie verbesserte Azacitidin die Behandlungsergebnisse im Vergleich zur konventionellen Versorgung bei Menschen mit myelodysplastischen Syndromen mit höherem Risiko – einer Gruppe von Bluterkrankungen, die in eine Leukämie übergehen kann. Diese Studie trug dazu bei, methylierungsgerichtete Medikamente als echte Behandlungsoption und nicht nur als Laboridee zu etablieren.

Eine zweite Klasse, die Histon-Deacetylase-Inhibitoren, wirkt auf der Chromatin-Seite des Systems und nicht auf der Seite der DNA-Markierungen. Vorinostat und Romidepsin, beides HDAC-Inhibitoren, zeigten in Studien mit kutanem T-Zell-Lymphom, einer Krebserkrankung der Immunzellen in der Haut, klinische Aktivität. Beide sind inzwischen für diesen Einsatz zugelassen. Keines der beiden Medikamente heilt die Erkrankung vollständig, doch ihre Zulassung ist ein konkreter Beleg dafür, dass sich epigenetische Markierungen bei bestimmten Krebsarten therapeutisch rückgängig machen lassen.

Ein bewegliches Ziel innerhalb des Tumors

Eine Schwierigkeit besteht darin, dass ein Tumor nur selten epigenetisch einheitlich ist. Verschiedene Zellen innerhalb desselben Tumors können unterschiedliche Muster der Methylierung und Histonmodifikation aufweisen. Dadurch kommt zu den bereits vorhandenen genetischen Unterschieden eine Art innere Vielfalt hinzu. Diese Tumorheterogenität bedeutet, dass ein Medikament, das gegen eine epigenetische Untergruppe von Zellen wirksam ist, eine andere möglicherweise einfach verfehlt. Da sich epigenetische Zustände außerdem im Laufe der Zeit eigenständig verändern können, haben Krebszellen einen Weg zur Arzneimittelresistenz, der keinerlei neue Mutation erfordert. Diese Flexibilität gilt als ein Grund dafür, dass sich epigenetische Therapien schwieriger breit einsetzen lassen, als ihre frühen Versprechen vermuten ließen.

Epigenetik als Uhr – und die Grenzen des Hypes

Epigenetische Muster verändern sich nicht nur bei Krebs; auch im Verlauf eines normalen menschlichen Lebens verändern sie sich kontinuierlich und messbar. Der Genetiker Steve Horvath zeigte, dass Muster der DNA-Methylierung in vielen verschiedenen Geweben das chronologische Alter so eng abbilden, dass sie als eine Art biologische Uhr dienen können. Diese Idee wird inzwischen umfassend in der Alterungs- und Krankheitsforschung eingesetzt. Ob sich diese Uhr speziell für Krebspatienten jemals in etwas klinisch Nützliches übersetzen lässt, bleibt jedoch eine offene Frage und ist keine etablierte Praxis.

Diese Offenheit ist auch in einem weiteren Zusammenhang wichtig. Ernährung, Fasten und Nahrungsergänzungsmittel werden häufig als Möglichkeiten beworben, die krebsbezogene Epigenetik direkt zu verändern. Die wissenschaftlichen Belege beim Menschen für diese Behauptungen sind jedoch noch vorläufig. Derzeit stützt nichts davon die Auffassung, dass Änderungen des Lebensstils die Krebsd-Epigenetik auf dieselbe Weise umkehren können wie ein zugelassenes Medikament. Die Krebs-Epigenetik hat bereits echte Medikamente hervorgebracht und unser Verständnis der Genaktivität grundlegend verändert. Ihre alltägliche Bedeutung für die Entscheidungen einzelner Patienten wird jedoch noch untersucht und ist nicht abschließend geklärt.