Wie Tumoren ohne genügend Sauerstoff überleben

Solide Tumoren wachsen schnell, oft schneller, als die Blutgefäße in ihrer Umgebung Schritt halten können. Neue Gefäße brauchen Zeit, um sich zu bilden, und der Sauerstoffbedarf eines Tumors kann größer sein als das, was diese Gefäße liefern. Das Ergebnis sind Gewebebereiche, manchmal tief im Inneren des Tumors, in denen der Sauerstoffgehalt deutlich unter den Normalwert fällt. Dieser Zustand wird als Hypoxie bezeichnet. Er tritt bei vielen soliden Krebserkrankungen auf, allerdings nicht in jedem Fall im gleichen Ausmaß.

Normale Zellen kommen ohne Sauerstoff nur sehr schlecht zurecht. Krebszellen geraten jedoch nicht immer nur in Schwierigkeiten und sterben ab, auch wenn dies bei einigen der Fall ist. Viele passen sich stattdessen an, indem sie ein Überlebensprogramm aktivieren, das sich um ein einzelnes Protein dreht, das als Sauerstoffmessgerät der Zelle fungiert.

Ein Protein, das den Sauerstoffgehalt erfasst

Dieses Protein heißt HIF-1α, kurz für Hypoxie-induzierbarer Faktor. Es gehört zu einer Klasse von Proteinen, die als Transkriptionsfaktoren bezeichnet werden und wie Schalter für Gene funktionieren: Sie übernehmen nicht selbst die tägliche Chemie der Zelle, sondern entscheiden, welche Anweisungen gelesen und umgesetzt werden. Wenn HIF-1α aktiv ist, wandert es in die Steuerzentrale der Zelle, verbindet sich mit einem Partnerprotein, und gemeinsam schalten sie eine ganze Reihe von Genen an, die für das Überleben bei niedrigem Sauerstoffgehalt geeignet sind.

Die Entdeckung, dass ein einzelner Faktor diese gesamte Reaktion koordinieren kann, war ein Wendepunkt für das Verständnis, wie Zellen mit Sauerstoffmangel umgehen. Die frühen Arbeiten des Forschers Gregg Semenza zur Isolierung und Charakterisierung dieses Faktors zeigten, dass er als Hauptregulator fungiert – als zentraler Schalter hinter der Hypoxiereaktion und nicht nur als eines von vielen Genen, die unabhängig voneinander reagieren. Diese Einordnung bildet nach wie vor die Grundlage für das heutige Verständnis der Hypoxiebiologie.

Der Schalter, der sich mit dem Sauerstoffgehalt verändert

Das Ungewöhnliche an HIF-1α ist, dass seine Menge direkt davon abhängt, wie viel Sauerstoff vorhanden ist – fast wie ein Thermostat, der direkt mit der Raumtemperatur verbunden ist, statt wie ein Regler, den jemand von Hand einstellt. Wenn reichlich Sauerstoff vorhanden ist, markiert ein Enzym namens Prolylhydroxylase HIF-1α chemisch für den Abbau. Diese Markierung funktioniert nur, wenn Sauerstoff verfügbar ist, da das Enzym Sauerstoff als Ausgangsstoff für seine Aufgabe benötigt.

Nach der Markierung wird HIF-1α von einem Protein namens VHL erkannt. Dieses ist nach dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom benannt, bei dem sein Gen mutiert ist. VHL übergibt das markierte Protein an das Entsorgungssystem der Zelle, das es fast so schnell abbaut, wie es hergestellt wird. Unter normalen Sauerstoffbedingungen hält dies den HIF-1α-Spiegel praktisch ständig niedrig.

Sinkt der Sauerstoffgehalt, kommt die gesamte Abfolge zum Stillstand. Das Markierungsenzym kann ohne Sauerstoff nicht funktionieren, sodass HIF-1α nicht länger für den Abbau gekennzeichnet wird. Es sammelt sich an, wandert in den Zellkern und beginnt, seine Zielgene anzuschalten. Das System ist gerade deshalb so elegant, weil es keinen separaten Sauerstoffsensor benötigt: Die Abbaumaschinerie fällt schlicht aus, wenn der Sauerstoff knapp wird, und genau dieser Ausfall ist das Signal.

Was der Schalter aktiviert

Sobald HIF-1α aktiv ist, lenkt es eine Tumorzelle auf zwei wesentliche Strategien. Die erste besteht darin, neue Blutgefäße anzufordern – ein Prozess, der als Angiogenese bezeichnet wird. HIF-1α bewirkt dies vor allem, indem es ein Signaling-Protein namens VEGF aktiviert. Dieses teilt dem umliegenden Gewebe mit, dass es Gefäßverzweigungen in Richtung des sauerstoffarmen Bereichs bilden soll. Damit wird tatsächlich versucht, das zugrunde liegende Problem durch die Wiederherstellung des Blutflusses zu beheben. Die entstehenden Gefäße sind jedoch häufig ungeordnet und undicht statt vollständig funktionsfähig.

Die zweite Strategie verändert, wie die Zelle ihre Energie gewinnt. HIF-1α steigert die Aktivität der Glykolyse, eines Stoffwechselwegs, der Glukose ohne Sauerstoff abbaut. Viele Krebszellen greifen auch in Bereichen, in denen Sauerstoff verfügbar ist, auf diesen Weg zurück – ein seit Langem bekanntes Muster, das als Warburg-Effekt bezeichnet wird. Hypoxie verstärkt über HIF-1α diese Stoffwechselumstellung und ermöglicht es den Zellen, weiterhin Energie zu erzeugen, selbst wenn Sauerstoff knapp geworden ist. Es ist nicht so, dass diese Zellen die Fähigkeit verloren hätten, Sauerstoff richtig zu nutzen. Vielmehr setzen sie auf eine alternative Strategie der Energiegewinnung, die keinen Sauerstoff benötigt.

Warum Sauerstoffmangel die Behandlung von Tumoren erschwert

Hypoxie hilft Krebszellen nicht nur beim Überleben. Sie beeinträchtigt auch aktiv zwei der häufigsten gegen sie eingesetzten Behandlungen. Eine Strahlentherapie wirkt hauptsächlich, indem sie reaktive Moleküle erzeugt, die die DNA schädigen. Dieser Prozess hängt stark davon ab, dass Sauerstoff vorhanden ist, damit der Schaden dauerhaft bestehen bleibt. Zellen in sauerstoffarmen Bereichen sind mit derselben Strahlendosis deutlich schwerer abzutöten – ein Phänomen, das als Strahlenresistenz bezeichnet wird.

Auch die Chemotherapie steht vor einem ähnlichen Problem. Viele Medikamente gelangen über den Blutkreislauf in Tumoren, sodass schlecht ausgebildete, hypoxische Bereiche mit schwacher Blutversorgung schlicht weniger Wirkstoff erhalten. Zusammen mit dem veränderten Stoffwechsel, den HIF-1α fördert, sind hypoxische Tumorzellen dadurch doppelt geschützt: Sie erreichen weniger Medikamente, und diejenigen, die ankommen, treffen auf Zellen, die bereits auf Überleben eingestellt sind. Dies hilft zu erklären, warum manche Tumoren uneinheitlich auf eine Behandlung ansprechen und sich die überlebenden Zellen in genau den Bereichen konzentrieren, die von Anfang an am schwersten zu behandeln waren.

Ist HIF-1α ein realistisches Behandlungsziel?

Angesichts der zentralen Bedeutung von HIF-1α für das Überleben von Tumoren ist es ein naheliegendes Ziel der Arzneimittelentwicklung, und es handelt sich um ein aktives Forschungsgebiet. Die Idee wäre, HIF-1α selbst zu blockieren oder die Signale zu unterbrechen, die es aktiviert, etwa das durch VEGF vermittelte Gefäßwachstum. Einige bereits für andere Zwecke zugelassene Therapien wirken, indem sie die VEGF-Signalübertragung angreifen. Das ist jedoch eine andere Strategie als die direkte Blockade von HIF-1α.

Die direkte Hemmung von HIF-1α befindet sich weiterhin im experimentellen Stadium. Derzeit ist kein HIF-1α-Hemmer als eigenständige, etablierte und zugelassene Krebsbehandlung anerkannt. Eine der Herausforderungen besteht darin, dass sich Hypoxie und HIF-1α nicht bei allen Krebsarten gleich verhalten – und auch nicht in den verschiedenen Bereichen ein und desselben Tumors. Daher kann eine Strategie, die in einem Zusammenhang gut funktioniert, in einem anderen nur wenig bewirken.

Was wir daraus lernen – und was noch ungeklärt ist

HIF-1α verwandelt ein grundlegendes physisches Problem – zu wenig Sauerstoff – in eine koordinierte Überlebensreaktion. Es stellt das Wachstum von Blutgefäßen um, verändert den Energiestoffwechsel und macht Tumoren dadurch messbar schwerer mit einer üblichen Strahlen- und Chemotherapie behandelbar. Das ist gut belegt.

Wesentlich weniger geklärt ist, wie sich dieses Verständnis zuverlässig für den Behandlungsplan eines Patienten nutzen lässt. Die Hypoxie unterscheidet sich von Tumor zu Tumor erheblich und kann sich auch innerhalb eines einzelnen Tumors im Laufe der Zeit stark verändern. Das macht es unwahrscheinlich, dass ein einheitlicher Ansatz für alle funktioniert. Der sauerstoffsensible Schalter, der mit erklärt, warum manche Tumoren behandlungsresistent sind, ist bislang noch kein Hebel, den Ärztinnen und Ärzte zuverlässig umlegen können. Er bleibt jedoch eine der aktiveren Forschungsfragen in der Krebsforschung.