Что такое эпигенетика рака? Как гены включаются и выключаются без мутаций

Рак часто описывают как заболевание мутировавших генов — участков ДНК, в которых навсегда «исправили» последовательность. Но ген также может быть выключен или включён, даже если в нём нигде не произошло ни одной такой ошибки. Именно этим занимается эпигенетика: это слой химического контроля, расположенный поверх последовательности ДНК и определяющий, какие гены действительно считываются. Эпигенетика — это наследуемые изменения экспрессии генов, происходящие без изменения самой лежащей в их основе последовательности ДНК. Понимание этого слоя изменило представления учёных о том, почему раковые клетки ведут себя именно так, даже когда их ДНК выглядит удивительно нормальной.

Два разных способа нарушить работу гена

Представьте, что ген — это рецепт в кулинарной книге. Мутация вырывает страницу или переписывает находящиеся на ней слова, поэтому сам рецепт становится навсегда неправильным. Эпигенетическое изменение действует иначе. Страница остаётся целой, но её закрывают стикером или запечатывают всю главу. Правильные инструкции по-прежнему находятся на месте — просто клетка перестаёт ими пользоваться. Это различие важно, потому что запечатанную страницу, по крайней мере в принципе, можно открыть снова. А вырванную страницу — нельзя.

Химические инструменты, с помощью которых клетки переключают эти системы

В обычной биологии за большую часть таких переключений отвечают несколько механизмов. Лучше всего изучено метилирование ДНК — небольшая химическая метка, прикрепляющаяся непосредственно к цепи ДНК, часто в областях, называемых CpG-островками, рядом с началом гена. Когда в одной из таких областей накапливается метилирование, расположенный ниже ген обычно выключается: клетка перестаёт использовать содержащиеся в нём инструкции. Второй механизм действует на белки, вокруг которых оборачивается ДНК, — гистоны. Химические изменения гистонов ослабляют или уплотняют эту упаковку, называемую хроматином, благодаря чему клеточному механизму становится легче или труднее добраться до гена. Третий слой связан с короткими молекулами, называемыми некодирующей РНК. Они сами не создают белки, но всё же могут влиять на то, остаются ли расположенные поблизости гены активными. Вместе эти системы позволяют одному набору генов работать совершенно по-разному в клетке кожи и в клетке печени, хотя ДНК у них идентична.

Как эта система даёт сбой при раке

При раке эти обычно точные переключатели застревают в неправильном положении. Одно из наиболее устойчивых наблюдений в биологии рака состоит в том, что CpG-островки рядом с генами-супрессорами опухолей — генами, которые обычно сдерживают деление клеток или запускают репарацию, — становятся аномально метилированными, и эти гены выключаются. Ген-супрессор опухоли может быть полностью сохранён на уровне ДНК и всё же оказаться выключенным таким способом — практически с тем же результатом, как если бы он был удалён целиком.

Любопытно, что в других участках генома раковые клетки часто демонстрируют противоположную картину. Исследования, проводившиеся с начала 1980-х годов и связанные с Andrew Feinberg и Bert Vogelstein, показали, что в раковых клетках общий уровень метилирования ДНК часто ниже, чем в нормальной ткани, даже несмотря на более сильное метилирование отдельных участков. Такое сочетание — гиперметилированный промотор в одном месте и общее снижение метилирования генома в другом — теперь считается одним из характерных признаков многих видов рака у человека. Почему оба этих паттерна одновременно возникают в одной и той же опухоли, всё ещё выясняется, но итогом становится карта активности генов, хаотично изменённая без необходимости возникновения хотя бы одной мутации.

Почему ключевое слово — «обратимый»

Мутировавшую ДНК нельзя просто вернуть в исходное состояние с помощью лекарства. Но поскольку эпигенетические метки представляют собой химические присоединения, а не изменения самой последовательности, в некоторых случаях их можно химически удалить или заблокировать их повторное образование. Именно на этой обратимости основана эпигенетическая терапия — применение лекарств, предназначенных для устранения вредного химического выключения генов, а не для прямого уничтожения клеток. Это не означает, что такие изменения легко обратить на практике; лишь то, что в принципе это совершенно иная проблема, чем повреждение самого гена.

Эпигенетические препараты, уже применяемые в клинической практике

Эта идея уже привела к созданию одобренных методов лечения, хотя сегодня их применение значительно уже, чем может предполагать более широкая концепция. Класс препаратов, называемых ингибиторами ДНК-метилтрансферазы, включает azacitidine и decitabine. Они блокируют фермент, добавляющий метильные метки к ДНК. В рандомизированном исследовании III фазы azacitidine улучшил результаты по сравнению со стандартной помощью у людей с миелодиспластическими синдромами высокого риска — группой заболеваний крови, которые могут прогрессировать в лейкоз. Это исследование помогло подтвердить, что препараты, воздействующие на метилирование, являются реальным вариантом лечения, а не только лабораторной идеей.

Второй класс — ингибиторы гистондеацетилазы — действует на хроматин, а не на сторону присоединения меток к ДНК. Vorinostat и romidepsin, оба ингибиторы HDAC, продемонстрировали клиническую активность в исследованиях с участием кожной Т-клеточной лимфомы — рака, поражающего иммунные клетки кожи; теперь оба препарата одобрены для этого применения. Ни один из них не излечивает заболевание полностью, но их одобрение служит конкретным доказательством того, что эпигенетические метки можно терапевтически «разворачивать» при определённых видах рака.

Движущаяся мишень внутри опухоли

Осложняет ситуацию и то, что опухоль редко бывает эпигенетически однородной. Разные клетки внутри одной опухоли могут иметь разные паттерны метилирования и модификаций гистонов, добавляя своего рода внутреннее разнообразие к уже существующим генетическим различиям. Такая гетерогенность опухоли означает, что препарат, эффективный против одной эпигенетической подгруппы клеток, может просто не воздействовать на другую. Поскольку эпигенетические состояния также могут со временем изменяться сами по себе, у раковых клеток появляется путь к лекарственной устойчивости, для которого вовсе не требуется новая мутация. Считается, что именно эта гибкость — одна из причин, почему эпигенетические методы лечения оказалось труднее широко применять, чем предполагал их первоначальный потенциал.

Эпигенетика как часы и ограничения чрезмерных ожиданий

Эпигенетические паттерны меняются не только при раке: они также постепенно и измеримо изменяются в течение обычной жизни человека. Генетик Steve Horvath показал, что паттерны метилирования ДНК в разных тканях настолько тесно связаны с хронологическим возрастом, что могут работать как своего рода биологические часы. Сейчас эта идея широко используется в исследованиях старения и заболеваний. Останутся ли эти часы когда-либо клинически полезными именно для пациентов с раком, пока неизвестно; это открытый вопрос, а не устоявшаяся практика.

Эта неопределённость важна и в более широком смысле. Диету, голодание и пищевые добавки часто продвигают как способы напрямую изменить связанную с раком эпигенетику, но доказательства, полученные у людей, пока остаются предварительными. В настоящее время они не позволяют считать изменения образа жизни способом обратить эпигенетические изменения при раке так же, как это может сделать одобренный препарат. Эпигенетика рака уже привела к созданию реальных лекарств и действительно изменила понимание активности генов, однако большая часть её повседневного значения для решений конкретного пациента всё ещё изучается, а не считается установленной.