Голодание и рак: что на самом деле показывает наука

Эту идею достаточно просто объяснить за обеденным столом: если на короткое, контролируемое время отказаться от еды, химические процессы в организме меняются. Уровень гормонов снижается, системы внутри клеток, отвечающие за восприятие энергетического статуса, переключаются, и клетки в целом переходят от роста к поддержанию своего состояния. Почти два десятилетия исследователи изучают, можно ли направить эти изменения против рака — либо напрямую замедляя рост опухоли, либо изменяя переносимость химиотерапии организмом. Исследования на животных и клетках продвинулись дальше, чем исследования на людях, и смешивать эти данные не следует.

Почему здоровые и раковые клетки реагируют по-разному

В основе этого направления исследований лежит идея о том, что голодание воздействует не на все клетки одинаково. В исследовании 2008 года команда под руководством Valter Longo обнаружила, что голодание клеток в культуре и мышей защищало нормальные клетки от высоких доз химиотерапии, тогда как раковые клетки оставались столь же уязвимыми или становились еще более уязвимыми. Предполагаемое объяснение состоит в том, что нормальные клетки обладают встроенной способностью чувствовать нехватку ресурсов и переходить в более медленное, защитное состояние — подобно тому, как компания может сократить расходы и переждать экономический спад. Многие раковые клетки несут мутации, которые поддерживают их механизмы роста во включенном состоянии независимо от обстоятельств, поэтому они не могут переключиться аналогичным образом. Если эта закономерность действительно широко подтверждается, возникает разрыв между устойчивостью нормальных тканей и устойчивостью опухоли к одному и тому же стрессу. Этот предполагаемый разрыв получил название differential stress resistance, или дифференциальная устойчивость к стрессу, и на нем основано практически все дальнейшее развитие этой области.

Гормоны и клеточные переключатели, которые изменяет голодание

Голодание снижает в крови уровень двух близких сигналов: инсулина и стимулирующего рост гормона IGF-1. Обычно оба они дают тканям, включая опухолевую ткань, сигнал к росту и делению. Наблюдательные данные у людей связывают более низкое потребление белка со значительным снижением уровня IGF-1, а также с более низкой смертностью от рака и смертностью от любых причин, хотя эта закономерность наблюдалась главным образом у взрослых младше 65 лет, но не у пожилых людей. Это напоминает о том, что возраст меняет картину.

Внутри клетки на те же изменения в поступлении энергии реагируют еще две системы. Одна из них — mTOR, сигнальный путь, который действует как регулятор роста: он отслеживает доступность питательных веществ и стимулирует рост клеток, когда пищи много. При раке mTOR часто застревает в чрезмерно активном состоянии. Другая система — AMPK, энергетический сенсор, который включается при нехватке энергии и обычно замедляет те же процессы роста, которые стимулирует mTOR. Голодание, как правило, подавляет активность mTOR и одновременно активирует AMPK, сразу с двух сторон направляя сигналы клеточного роста в сторону сдерживания.

Что происходит, когда голодание сочетают с химиотерапией у животных

Опираясь на результаты 2008 года, исследование 2012 года, опубликованное в Science Translational Medicine, проверило у мышей с несколькими разными типами рака повторяющиеся циклы голодания в сочетании с химиотерапией. Рост опухоли замедлялся сильнее, чем при одной химиотерапии, а животные лучше переносили токсичность, связанную с лечением. Именно сочетание замедления роста опухоли и уменьшения сопутствующего ущерба исследователи в этой области изучают до сих пор, однако пока это результат, полученный у животных, а не доказанный исход для людей.

Возможная связь с иммунной системой

В отдельных доклинических исследованиях изучали, изменяют ли диеты, имитирующие голодание, — специально разработанные низкокалорийные и низкобелковые планы питания, призванные вызвать некоторые эффекты голодания при сохранении определенного питания, — взаимодействие иммунной системы с опухолями. В одном исследовании такая диета снижала уровень белка, который обычно подавляет иммунную активность. Это позволяло T-клеткам — иммунным клеткам, ответственным за распознавание и уничтожение аномальных клеток, — эффективнее атаковать опухоли в моделях на мышах. В другой доклинической модели рака молочной железы сочетание диеты, имитирующей голодание, с гормональной терапией приводило к регрессии опухоли, чего не удавалось достичь ни одним из этих подходов по отдельности. Оба результата представляют интерес, но оба получены в лабораторных моделях, а не у пациентов.

Что на самом деле проверяли у людей

Данных на людях гораздо меньше, и в основном они касались более узкого вопроса: возможно ли и безопасно ли кратковременное голодание в период химиотерапии, а не улучшает ли оно результаты лечения. В одной из ранних серий наблюдений пациенты, голодавшие до и после химиотерапии, сообщали о меньшем числе побочных эффектов по сравнению с тем, что они помнили по предыдущим циклам лечения без голодания. В более позднем исследовании фазы 1 кратковременное голодание вместе с химиотерапией на основе препаратов платины изучали более систематически. Оно подтвердило, что для многих пациентов короткие периоды голодания выполнимы, но также выявило реальные ограничения: некоторым пациентам было трудно соблюдать протокол голодания, а предусмотренный в исследовании мониторинг безопасности указал на риски, связанные с потерей веса и недостаточным питанием. В совокупности эти исследования позволяют предположить, что некоторые пациенты могут переносить голодание в период химиотерапии под тщательным наблюдением, но они не были предназначены для доказательства улучшения выживаемости или ответа на лечение, и ни одно исследование из этой совокупности данных этого не показало.

Аутофагия: процесс переработки с неоднозначным итогом

Ограничение питательных веществ, включая голодание, усиливает процесс под названием аутофагия, при котором клетки расщепляют и перерабатывают собственные изношенные компоненты. Это можно представить как внутреннюю инвентаризацию и утилизацию в клетке во время нехватки ресурсов. Основополагающие исследования аутофагии показали, что ее роль при раке действительно двояка. На ранних этапах аутофагия может помогать подавлять образование опухолей, удаляя поврежденный материал до того, как он вызовет проблемы. Однако после формирования опухоли раковые клетки иногда используют тот же процесс переработки, чтобы пережить стресс — включая химиотерапию, — который должен их уничтожить. Поэтому аутофагию нельзя однозначно считать только защитной или только вредной: ее эффект в значительной степени зависит от времени и контекста.

Кетоз: изученная, но пока не решенная часть головоломки

Продолжительное голодание также переводит организм в состояние кетоза — метаболическое состояние, при котором молекулы, образующиеся из жиров и называемые кетоновыми телами, становятся основным источником энергии вместо глюкозы. Исследователи изучали, может ли такое изменение источника энергии создавать неблагоприятные условия для раковых клеток, которые часто в значительной степени зависят от глюкозы. Имеющиеся данные, полученные главным образом в доклинических и ранних трансляционных исследованиях, предварительны и противоречивы; они не установили четкой противораковой пользы кетоза у людей.

Почему не следует пробовать это без медицинского наблюдения

Все приведенные выше сведения о четких механизмах и многообещающих результатах у животных сопровождаются важной оговоркой: большинство наиболее убедительных результатов получено на клетках в лабораторных условиях и на мышах, а не в клинических исследованиях с оценкой выживаемости. Голодание во время активного лечения рака само по себе несет реальные риски, включая недостаточное питание, непреднамеренную потерю веса и истощение мышечной ткани, особенно у пациентов, которые уже имеют недостаточный вес или уязвимы с точки зрения питания из-за заболевания или лечения. Доклинические результаты, какими бы убедительными они ни были, автоматически не означают таких же эффектов или такого же профиля безопасности у человека, проходящего химиотерапию. Любой вариант голодания, рассматриваемый одновременно с лечением рака, должен обсуждаться с лечащей онкологической командой и дипломированным диетологом, а не реализовываться самостоятельно.

Что это означает для пациентов и исследователей

Биологические связи между голоданием и поведением раковых клеток достаточно хорошо изучены на уровне клеток и сигнальных путей, а данные на животных, показывающие замедление роста опухоли и лучшую переносимость химиотерапии, согласуются между несколькими исследованиями. Не хватает следующего шага: крупных контролируемых исследований на людях, которые измеряли бы, меняет ли голодание фактические результаты лечения, а не только побочные эффекты или выполнимость такого подхода. Пока таких данных нет, голодание остается активным направлением исследований в контексте лечения рака, но не доказанным методом терапии и не заменой стандартной онкологической помощи.