Как опухоли выживают без достаточного количества кислорода

Солидные опухоли растут быстро — нередко быстрее, чем окружающие их кровеносные сосуды успевают адаптироваться. На формирование новых сосудов требуется время, а потребность опухоли в кислороде может превышать объем, который доставляют эти сосуды. В результате внутри опухоли, иногда глубоко в ее тканях, возникают участки, где уровень кислорода значительно ниже нормы. Это состояние называется гипоксией. Оно встречается при многих солидных опухолях, хотя выраженность гипоксии в каждом случае может быть разной.

Нормальные клетки испытывают серьезные трудности без кислорода. Раковые клетки тоже могут страдать и погибать, но часто они не просто пассивно реагируют на дефицит кислорода. Многие из них адаптируются, включая программу выживания, построенную вокруг одного белка, который действует как датчик уровня кислорода в клетке.

Белок, который считывает уровень кислорода

Этот белок называется HIF-1α — сокращение от hypoxia-inducible factor, фактора, индуцируемого гипоксией. Он относится к классу белков, известных как транскрипционные факторы. Они работают подобно переключателям генов: сами не выполняют повседневные химические процессы клетки, но определяют, какие инструкции будут считаны и реализованы. Когда HIF-1α активен, он перемещается в центр управления клеткой — ядро, соединяется с белком-партнером, и вместе они включают целый набор генов, помогающих выживать при низком уровне кислорода.

Открытие того, что один фактор может координировать весь этот ответ, стало поворотным моментом в понимании того, как клетки справляются с дефицитом кислорода. Ранние исследования ученого Gregg Semenza, посвященные выделению и описанию этого фактора, показали, что он действует как главный регулятор — центральный переключатель гипоксического ответа, а не как один из множества генов, реагирующих независимо друг от друга. Этот подход по-прежнему лежит в основе современного понимания биологии гипоксии.

Переключатель, реагирующий на уровень кислорода

Особенность HIF-1α заключается в том, что его количество напрямую зависит от того, сколько кислорода находится вокруг. Это почти как термостат, напрямую соединенный с температурой в помещении, а не регулятор, который кто-то поворачивает вручную. Когда кислорода достаточно, фермент под названием пролилгидроксилаза химически помечает HIF-1α для удаления. Такая маркировка возможна только при наличии кислорода, поскольку фермент использует его как исходный компонент для своей работы.

После маркировки HIF-1α распознается белком VHL, названным по синдрому фон Гиппеля — Линдау, при котором ген этого белка мутирует. VHL передает помеченный белок системе утилизации белков клетки, которая разрушает его почти так же быстро, как он образуется. При нормальном уровне кислорода это практически постоянно поддерживает низкую концентрацию HIF-1α.

Когда уровень кислорода падает, вся последовательность останавливается. Фермент, выполняющий маркировку, не может работать без кислорода, поэтому HIF-1α перестает помечаться для разрушения. Он накапливается, перемещается в ядро и начинает включать целевые гены. Эта система особенно элегантна именно потому, что ей не нужен отдельный датчик кислорода: когда кислорода становится мало, механизм разрушения просто перестает работать, и это прекращение работы служит сигналом.

Что включает этот переключатель

После активации HIF-1α направляет опухолевую клетку к двум основным стратегиям. Первая — призвать новые кровеносные сосуды. Этот процесс называется ангиогенезом. HIF-1α делает это главным образом путем активации сигнального белка VEGF, который сообщает окружающим тканям, что нужно начать формировать ответвления сосудов в направлении области, испытывающей дефицит кислорода. Это реальная попытка устранить основную проблему, восстановив кровоток, хотя возникающие сосуды часто бывают беспорядочно организованными и проницаемыми, а не полностью функциональными.

Вторая стратегия меняет способ получения клеткой энергии. HIF-1α усиливает активность гликолиза — процесса расщепления глюкозы, для которого не нужен кислород. Многие раковые клетки используют этот путь даже в областях, где кислород доступен. Это давно известная особенность, называемая эффектом Варбурга. Гипоксия через HIF-1α усиливает тот же метаболический сдвиг, позволяя клеткам продолжать вырабатывать энергию даже там, где кислорода стало мало. Дело не в том, что эти клетки утратили способность нормально использовать кислород; они просто перешли на альтернативную стратегию получения энергии, которая в нем не нуждается.

Почему низкий уровень кислорода затрудняет лечение опухолей

Гипоксия не только помогает раковым клеткам выживать. Она активно снижает эффективность двух наиболее распространенных методов лечения. Лучевая терапия в основном действует за счет образования реактивных молекул, повреждающих ДНК. Для того чтобы это повреждение закрепилось, во многом необходимо присутствие кислорода. Клетки, находящиеся в областях с низким содержанием кислорода, значительно труднее уничтожить той же дозой облучения. Это явление называется радиорезистентностью.

Химиотерапия сталкивается с похожей проблемой. Многие препараты поступают в опухоль через кровоток, поэтому плохо сформированные гипоксические области со слабым кровоснабжением получают просто меньше лекарства. В сочетании с измененным метаболизмом, который поддерживает HIF-1α, гипоксические опухолевые клетки оказываются защищены с двух сторон: до них доходит меньше препарата, а клетки, до которых он все же добирается, уже настроены на выживание. Это помогает объяснить, почему некоторые опухоли отвечают на лечение неоднородно: выжившие клетки концентрируются именно в тех областях, которые изначально было труднее всего лечить.

Реалистична ли стратегия лечения, направленная на HIF-1α?

Учитывая центральную роль HIF-1α в выживании опухоли, он является естественной мишенью для разработки лекарств, и это направление активно исследуется. Идея заключается в том, чтобы блокировать сам HIF-1α или вмешиваться в работу сигналов, которые он включает, например в рост сосудов, опосредованный VEGF. Некоторые препараты, уже одобренные для других целей, воздействуют на сигнальный путь VEGF, однако это отличается от прямой блокировки HIF-1α.

Прямое ингибирование HIF-1α пока остается экспериментальным подходом. В настоящее время не существует ингибитора HIF-1α, который был бы признанным и одобренным самостоятельным методом лечения рака. Одна из сложностей заключается в том, что гипоксия и HIF-1α ведут себя неодинаково при разных типах рака и даже в разных участках одной и той же опухоли. Поэтому стратегия, хорошо работающая в одном контексте, может оказаться малоэффективной в другом.

Что это нам говорит и что пока остается неясным

HIF-1α превращает основную физическую проблему — недостаток кислорода — в скоординированный ответ, направленный на выживание. Он перестраивает рост кровеносных сосудов, меняет энергетический обмен и тем самым делает опухоли заметно более устойчивыми к стандартной лучевой и химиотерапии. Это хорошо установленный факт.

Гораздо менее ясно, как превратить это понимание в инструмент, который можно надежно использовать в плане лечения конкретного пациента. Гипоксия сильно различается от опухоли к опухоли и даже меняется со временем внутри одной опухоли, поэтому универсальный подход, вероятно, не будет работать. Переключатель, распознающий уровень кислорода и помогающий объяснить, почему некоторые опухоли противостоят лечению, пока не стал рычагом, которым врачи могут надежно управлять, хотя он остается одним из наиболее активно изучаемых вопросов современной онкологии.