Остановить рак шейки матки до того, как вирус закрепится

Когда-то рак шейки матки считался заболеванием без единственной очевидной причины. Ситуация изменилась после того, как исследователи выявили почти универсального виновника: вирус папилломы человека, или HPV, который передается при контакте кожа-к-коже и половым путем. Понимание этой связи изменило подход врачей к профилактике. Оно также сделало возможным нечто удивительное: создание вакцины, способной предотвратить рак еще до того, как вызывающая его инфекция успеет закрепиться.

Вирус, связанный почти со всеми случаями рака шейки матки

Крупные исследования образцов ткани рака шейки матки со всего мира обнаружили ДНК HPV практически в каждом исследованном образце. Это необычайно важное наблюдение: лишь немногие виды рака настолько четко связаны с одной конкретной причиной. Затем исследователи определили, какие типы HPV несут наибольший риск, выделив несколько штаммов, включая типы 16 и 18, как основные причины рака шейки матки во всем мире. Благодаря этой работе рак шейки матки стали рассматривать прежде всего как долгосрочное последствие персистирующей вирусной инфекции.

Как инфекция может незаметно привести к раку

HPV повреждает клетки с помощью двух небольших вирусных белков — E6 и E7. В здоровых клетках есть встроенные механизмы защиты, которые не позволяют поврежденным или аномальным клеткам размножаться. В центре этой системы находятся два белка — p53 и белок ретинобластомы, или Rb. Их можно представить как тормоза клетки и аварийный выключатель. E6 способствует разрушению p53, а E7 отключает Rb, одновременно устраняя оба защитных механизма. Лишившись «тормозов», инфицированная клетка продолжает делиться, когда должна остановиться, и на протяжении многих лет накапливает повреждения, пока некоторые ее потомки не становятся полноценными раковыми клетками. Это медленный процесс, который развивается годами, а не неделями.

Почему большинство инфекций проходит, а не сохраняется

Несмотря на широкую распространенность HPV, большинство инфекций не причиняет долговременного вреда. Долгосрочные исследования с участием молодых женщин показали, что большая часть инфекций HPV самостоятельно исчезает в течение одного-двух лет: иммунная система со временем распознает и устраняет вирус. Существенный риск рака возникает главным образом тогда, когда инфекция типом высокого онкогенного риска не проходит, а сохраняется в течение многих лет. Критическое значение имеет именно персистенция, а не сам факт контакта с вирусом. Поэтому диагноз HPV распространен и сам по себе редко является поводом для тревоги, тогда как персистирующая инфекция высокого онкогенного риска требует наблюдения.

Вакцина, имитирующая вирус, но не вызывающая инфекцию

В основе вакцин против HPV лежит простая идея. Они созданы из вирусоподобных частиц, или VLP: это пустые белковые оболочки, собранные так, чтобы выглядеть как внешняя оболочка HPV, но не содержащие генетического материала. Иммунная система реагирует на эти частицы так, словно столкнулась с настоящей инфекцией, и вырабатывает антитела, способные распознавать и нейтрализовать вирус. Но поскольку сами частицы не способны инфицировать клетки, заболевание не развивается. Если вакцинированный человек впоследствии сталкивается с HPV, антитела перехватывают вирус до того, как он успевает вызвать инфекцию. Поэтому вакцина действует исключительно профилактически: она не может устранить уже имеющуюся инфекцию и не влияет на клетки, которые уже стали предраковыми.

Что показали клинические исследования

Рандомизированные контролируемые исследования напрямую проверили этот механизм. Молодые женщины получали либо вакцину против HPV, либо препарат сравнения, после чего исследователи в течение нескольких лет наблюдали за состоянием их шейки матки. У вакцинированных участниц значительно реже развивались предраковые поражения высокой степени — CIN2 или CIN3, вызванные типами HPV, против которых была направлена вакцина. Эти поражения важны потому, что без лечения некоторые из них в течение многих лет или десятилетий переходят в инвазивный рак. Предотвращение их формирования стало наиболее убедительным доказательством на уровне клинических исследований того, что вакцинация может прервать развитие рака шейки матки задолго до его возникновения.

Сохраняется ли защита?

Вакцина, действие которой прекращалось бы через несколько лет, имела бы ограниченную ценность против рака, развитие которого может занимать десятилетия. К счастью, последующие исследования, в которых вакцинированных женщин наблюдали в течение 12 лет в нескольких странах Северной Европы, выявили устойчивую защиту от инфекции и предраковых поражений; признаков ослабления эффективности со временем не обнаружили.

От предрака к раку: подтверждение на уровне популяции

В исследованиях оценивают предраковые поражения отчасти потому, что для накопления достаточного числа случаев самого рака пришлось бы ждать слишком долго: рак шейки матки обычно развивается через 10–20 лет после того, как закрепляется персистирующая инфекция. Два крупных национальных исследования помогли восполнить этот пробел. Анализ общенационального регистра в Швеции, в котором данные о вакцинации сопоставили с онкологическими исходами, показал, что вакцинация была связана со значительно более низким риском инвазивного рака шейки матки. Наибольшую пользу получили люди, вакцинированные в более молодом возрасте, до наступления подросткового периода. Другое исследование национальной программы вакцинации в Англии выявило заметное снижение как числа предраковых поражений шейки матки высокой степени, так и случаев инвазивного рака шейки матки на уровне всей популяции — спустя годы после начала программы. В совокупности эти результаты подтверждают прогнозы, сделанные на основании более ранних клинических исследований.

Защита, которая распространяется не только на вакцинированных

Программы вакцинации защищают не только тех, кто получил прививку. Метаанализ, объединивший данные из стран с действующими программами вакцинации против HPV, выявил снижение частоты инфекции HPV и связанных с ней заболеваний даже среди невакцинированных людей. Этот эффект известен как коллективный иммунитет. Когда иммунитет есть у значительной части населения, у вируса становится меньше возможностей для распространения, что косвенно защищает и тех, кто никогда не был вакцинирован.

Почему важны сроки вакцинации

Наиболее сильная защита наблюдается у людей, вакцинированных до первого контакта с HPV, обычно до начала половой жизни. Такие сроки напрямую связаны с механизмом действия вакцины. Поскольку она предотвращает новую инфекцию, а не лечит уже существующую, защитные антитела должны быть сформированы до того, как вирус попадет в организм. Если человек уже инфицирован определенным типом высокого онкогенного риска, вакцинация не принесет пользы против этого конкретного штамма, хотя может защитить от других типов, с которыми человек еще не сталкивался. Именно это научное обоснование лежит в основе рекомендации проводить вакцинацию до начала половой жизни, когда иммунная система еще может заранее сформировать защиту.

Почему скрининг по-прежнему важен

Все это не означает, что скрининг больше не нужен. Современные вакцины направлены против типов HPV, вызывающих большинство, но не все случаи рака шейки матки, поэтому даже после вакцинации определенный риск сохраняется. Кроме того, большой промежуток времени между инфекцией и развитием рака означает, что снижение фактического числа случаев рака на уровне популяции проявляется лишь спустя много лет: люди, инфицированные до начала программы вакцинации, по-прежнему несут связанный с этим риск. Поэтому регулярный скрининг рака шейки матки с помощью Пап-тестов или тестирования на HPV остается важным дополнением к вакцинации, а не процедурой, которую она заменяет. Вакцинация предотвращает заболевание, а скрининг обеспечивает его раннее выявление — эти подходы воздействуют на одну и ту же болезнь на двух разных этапах ее длительного естественного развития.