Как клетки решают, когда расти: наука о mTOR и раке

Каждый день клетка много раз сталкивается с базовым выбором: расти и делиться или остановиться и экономить ресурсы. Этот выбор не случаен. Он проходит через единый сигнальный узел под названием mTOR — сокращение от mechanistic target of rapamycin (механистическая мишень рапамицина). mTOR работает как диспетчер, проверяя условия, прежде чем дать клетке разрешение на рост. Уровень питательных веществ, энергетические запасы и поступающие извне сигналы роста — всё это сходится в одной точке принятия решения.

При раке это имеет огромное значение. Опухолевым клеткам нужны большие объёмы сырья, чтобы продолжать делиться. Многие виды рака находят способы удерживать mTOR в положении «вперёд», независимо от того, действительно ли условия поддерживают рост. Понимание того, как mTOR обычно считывает состояние клеточного окружения и как эта система считывания может нарушаться, помогает объяснить, почему он стал одной из наиболее изучаемых мишеней в биологии рака.

Один белок — две разные функции

mTOR не работает в одиночку. Он входит в состав двух различных белковых комплексов — mTORC1 и mTORC2, и это различие имеет значение. Оба комплекса содержат сам белок mTOR, но взаимодействуют с разными белками и реагируют на разные сигналы.

mTORC1 изучен лучше из двух комплексов. Он непосредственно определяет, будет ли клетка синтезировать новые белки, увеличиваться в размере или, напротив, перерабатывать собственные компоненты. mTORC2 в большей степени участвует в выживании клетки и формировании её внутренней структуры, а механизмы его регуляции пока изучены менее полно. Большая часть знаний о роли mTOR в раке и почти все препараты, созданные для его блокирования, связаны с mTORC1.

Проверка запасов: как mTOR распознаёт аминокислоты

Прежде чем mTORC1 сможет включиться, он должен сначала оказаться в правильном месте. Группа небольших белков под названием Rag GTPases выполняет роль системы проверки запасов аминокислот — строительных блоков, из которых состоят белки. Когда аминокислот достаточно, белки Rag перемещают mTORC1 на поверхность лизосомы — клеточного компартмента, который одновременно служит центром распознавания питательных веществ. Исследования лаборатории Дэвида Сабатини помогли установить, что именно этот физический этап прикрепления, а не только химический сигнал, позволяет mTORC1 активироваться.

Представьте руководителя фабрики, который не одобрит новый производственный цикл, пока не выйдет на погрузочную площадку и не убедится, что сырьё действительно доставлено. Только после того как mTORC1 достигает лизосомы и подтверждается наличие аминокислот, он может отреагировать на сигналы роста, которые полностью его активируют.

Когда топлива мало: энергетический тормоз

mTOR отслеживает не только аминокислоты. Отдельный белок под названием AMPK контролирует энергетическое обеспечение клетки и включается, когда энергии становится мало. При дефиците энергии AMPK сдерживает mTORC1 — частично активируя тормозной белок, который кодируется генами TSC1 и TSC2, а частично воздействуя непосредственно на сам mTORC1. В любом случае результат один: рост приостанавливается, пока энергетические запасы не восстановятся.

Эта система распознавания энергии и система распознавания аминокислот сходятся в одной и той же точке принятия решения. Поэтому mTOR часто называют интегратором, а не простым переключателем «вкл./выкл.». Он одновременно взвешивает несколько сигналов — подобно термостату, который учитывает и температуру на улице, и количество людей в помещении.

Сигналы роста извне клетки

Питательные вещества внутри клетки — лишь часть общей картины. mTOR также реагирует на гормональные сигналы, поступающие из других частей организма, прежде всего на инсулин и родственный ему фактор роста IGF-1. Эти гормоны активируют каскад передачи сигналов, известный как путь PI3K-AKT, который передаёт сигнал внутрь клетки и в конечном итоге включает mTORC1. Благодаря этой связи mTOR зависит не только от непосредственного окружения отдельной клетки, но и от общего метаболического состояния организма. Именно поэтому сигналы инсулина и факторов роста уже давно интересуют исследователей рака.

Когда тормоза отказывают: mTOR при раке

В норме гены-супрессоры опухолей, включая PTEN и парные гены TSC1 и TSC2, удерживают всю эту систему под контролем. Они действуют как тормоза, не позволяя mTOR оставаться активным, когда он не должен быть активен. При многих видах рака эти гены мутируют или утрачиваются. Без них передача сигналов через mTOR застревает в положении «включено». Клетка ведёт себя так, будто питательных веществ и сигналов роста всегда достаточно, даже когда это не так; такое несоответствие может приводить к неконтролируемому росту, наблюдаемому в опухолях.

Это повторяющаяся закономерность в биологии рака. Болезнь редко создаёт полностью новый механизм роста. Вместо этого она отключает системы контроля, предназначенные для сдерживания уже существующего механизма.

Подавление системы клеточной переработки

Одно из последствий постоянно активного mTORC1 — подавление аутофагии, процесса, с помощью которого клетки расщепляют и перерабатывают собственные повреждённые компоненты. mTORC1 делает это, химически модифицируя белок, который в противном случае запустил бы процесс переработки. Когда активность mTORC1 снижается — из-за нехватки питательных веществ или другого стресса, — это подавление ослабевает, и аутофагия усиливается. При гиперактивности mTOR в опухолях также часто наблюдается подавление аутофагии, и исследователи всё ещё выясняют, что это сочетание означает для поведения опухолей с течением времени.

Блокирование переключателя: рапамицин и родственные препараты

Поскольку mTOR занимает центральное место в этой сети, он стал очевидной мишенью для лекарственной терапии. Рапамицин, первоначально обнаруженный как продукт почвенных бактерий, непосредственно подавляет mTOR. С тех пор были разработаны и одобрены для применения при некоторых видах рака родственные препараты, называемые рапалоги; их назначают и контролируют врачи. Это регулируемые рецептурные методы лечения, испытанные в клинических условиях. Они действуют совершенно иначе, чем всё, что человек мог бы воспроизвести только с помощью питания или образа жизни.

Питание, голодание и mTOR: что на самом деле показывают данные

Поскольку mTOR реагирует на доступность питательных веществ, разумно задаться вопросом, могут ли голодание, ограничение калорийности или определённые диеты влиять на его активность таким образом, который имеет отношение к раку. Лабораторные исследования и исследования на животных показали, что такие вмешательства могут изменять передачу сигналов через mTOR. Однако эти данные почти полностью получены в контролируемых лабораторных исследованиях и исследованиях на животных, а не в рамках признанного лечения рака у людей. Голодание и кетогенные диеты не одобрены и клинически не валидированы как методы лечения рака, а современные исследования не подтверждают их использование вместо медицинского лечения.

Что остаётся неясным

Роль mTOR как интегратора сигналов о питательных веществах и росте хорошо установлена, но вопросы остаются. В частности, mTORC2 всё ещё понятен лишь частично, несмотря на то что построен из того же основного белка, что и его более изученный аналог. Исследователи продолжают выяснять, как подавление аутофагии взаимодействует с другими последствиями гиперактивации mTOR в опухолях человека. Остаётся также неясным, насколько устойчивы преимущества препаратов, блокирующих mTOR, при разных видах рака. Ясно одно: mTOR находится на пересечении метаболизма и роста, и именно поэтому нарушение его нормальных механизмов контроля может иметь столь значительные последствия для судьбы клетки.