Раковые стволовые клетки: небольшая группа опухолевых клеток, которая может быть устойчивой к лечению

Опухоли часто описывают так, будто они состоят из одного однородного типа клеток, но это представление ошибочно. В одной опухоли могут находиться клетки, которые выглядят по-разному, ведут себя по-разному и по-разному реагируют на лечение; это явление исследователи называют гетерогенностью опухоли. Одно из объяснений части этой вариативности связано с представлением о том, что небольшая группа клеток внутри опухоли, известная как раковые стволовые клетки, ведёт себя иначе, чем остальные. Раковая стволовая клетка может неограниченно создавать свои копии — это свойство называется самообновлением, — а также давать начало другим, более обычным типам клеток, составляющим основную массу опухоли.

Представьте опухоль в виде сорняка с глубоким стержневым корнем. Если корень остаётся целым под землёй, скашивание видимых листьев мало что меняет. Если раковые стволовые клетки действительно работают так, как предполагает эта модель, уничтожение большинства клеток опухоли может резко уменьшить её размер, но оставить нетронутой часть, наиболее способную восстановить опухоль.

Опухоль, организованная подобно генеалогическому древу

Один из способов представить это — генеалогическое древо. На вершине находится небольшое количество клеток, подобных стволовым. Ниже располагаются поколения более специализированных клеток, которые они производят. Эти клетки составляют большую часть массы опухоли, но сами по себе не способны поддерживать её существование бесконечно. Иногда это называют моделью клональной иерархии. Она противопоставляется прежнему предположению, что любая клетка внутри опухоли в равной степени способна возобновить развитие заболевания. Идея иерархии применима не везде одинаково: степень её соответствия действительности, по-видимому, зависит от типа рака, и эта вариативность сама по себе остаётся частью продолжающегося научного изучения.

Поиск этих клеток в опухолях мозга

Значительная часть ранних доказательств этой идеи за пределами рака крови была получена в исследованиях опухолей мозга. Исследователи под руководством Sheila Singh выделили клетки из опухолей мозга человека, используя белок-маркер поверхности CD133 — своего рода метку, которая позволила разделить клетки на группы. Когда они имплантировали мышам клетки, отмеченные CD133, эти клетки смогли сформировать новые опухоли, похожие на исходную опухоль человека. Другие клетки, взятые из той же опухоли, но не имевшие этого маркера, были значительно хуже способны делать то же самое. Этот результат, опубликованный в 2004 году, стал важным доказательством существования клеток, инициирующих развитие опухоли, в солидных опухолях, а не только при раке крови.

Откуда могут возникать эти свойства

Нормальные здоровые ткани также зависят от стволовых клеток. Костный мозг, слизистая оболочка кишечника и кожа поддерживаются небольшими популяциями нормальных стволовых клеток, которые самообновляются и производят специализированные клетки, необходимые этим тканям. В широко цитируемом анализе начала 2000-х годов отмечалось, что раковые стволовые клетки, по-видимому, имеют общие биологические свойства и регуляторные сигналы с нормальными стволовыми клетками. Это сходство привело к рабочей гипотезе о том, что рак не обязательно создаёт новую биологию с нуля; вместо этого он может захватывать программы, которые организм уже использует для нормального роста и восстановления.

Почему эти клетки трудно уничтожить

Химиотерапия и лучевая терапия обычно наиболее эффективны против активно делящихся клеток. Однако раковые стволовые клетки могут переходить в состояние покоя, называемое состоянием покоя или дормантностью, при котором клетка остаётся живой, но не делится. Дормантная клетка похожа на магазин с выключенным светом после закрытия: методы лечения, предназначенные для обнаружения делящихся клеток, не находят там происходящего процесса и проходят мимо.

Второй уровень защиты связан с белками, встроенными во внешнюю мембрану клетки. Они работают как насосы и называются насосами выведения лекарств. Эти насосы могут физически выталкивать химиотерапевтические препараты из клетки до того, как препарат успеет подействовать, подобно вышибале, который выпроваживает нежелательного гостя ещё до начала неприятностей. Кроме того, конкретное место, которое раковая стволовая клетка занимает внутри опухоли, — её окружающая ниша — может обеспечивать дополнительную физическую или химическую защиту, ограждая её от лекарств или иммунной системы.

Не обязательно фиксированная идентичность

Было бы удобно, если бы раковые стволовые клетки представляли собой постоянную, неизменную группу, аккуратно расположенную на вершине иерархии. Однако данные указывают на более сложную картину. У многих раковых клеток, по-видимому, имеется клеточная пластичность — это означает, что обычная клетка иногда может перейти в состояние, более похожее на стволовое, особенно после стресса, например лечения. Один из путей такого перехода связан с процессом, называемым эпителиально-мезенхимальным переходом, при котором клетки теряют свою обычную фиксированную структуру и приобретают свойства, позволяющие им свободнее перемещаться. Этот же процесс независимо связывали со способностью раковых клеток распространяться в новые места; отчасти поэтому исследователи предполагают, что он и свойства стволовых клеток могут быть связаны, а не просто совпадать.

Возможная связь с рецидивом и распространением

Если объединить эти факты, возникает гипотеза, хотя она остаётся именно гипотезой, а не установленным фактом. Клетки, способные пережить лечение в дормантном состоянии, устойчивые к лекарствам и способные приобретать свойства, обеспечивающие миграцию, через ту же программу, которая связана с метастазированием, кажутся разумными кандидатами для объяснения того, почему рак иногда возвращается после кажущейся ремиссии или появляется в отдалённых органах. Эта логика связывает несколько механизмов, наблюдавшихся по отдельности; однако для какого-либо конкретного вида рака она не была установлена как единая доказанная причинно-следственная цепочка.

На каком этапе находятся исследования лечения

С учётом всего этого прямое воздействие на раковые стволовые клетки стало активно изучаемым направлением терапевтических исследований. Предлагаемые стратегии включают блокирование сигнальных путей, общих для этих клеток и нормальных стволовых клеток, воздействие на защитную нишу или отключение насосов выведения лекарств, которые выталкивают препараты обратно наружу. Robert Weinberg и его коллеги, анализируя это направление в 2014 году, пришли к выводу, что, несмотря на подлинный научный интерес, ни одна терапия, направленная на раковые стволовые клетки, ещё не стала признанным стандартом лечения. Сохраняются реальные препятствия: поскольку раковые стволовые клетки заимствуют значительную часть биологии нормальных стволовых клеток, терапия, направленная против них, может повредить здоровые стволовые клетки, от которых организм зависит для восстановления тканей. Маркеры, такие как CD133, также не являются одинаково надёжными для всех типов опухолей, что изначально затрудняет идентификацию клеток, на которые следует воздействовать.

Всё это не означает, что стандартные методы лечения неэффективны или от них следует отказаться. Это означает, что исследователи всё ещё выясняют, насколько велика роль этих клеток, при каких видах рака они важны и насколько безопасно на них можно будет воздействовать в будущем. Модель раковых стволовых клеток предлагает правдоподобную биологическую связь между гетерогенностью опухоли, устойчивостью к лечению и рецидивом, но остаётся концепцией, которую ещё проверяют, а не окончательным объяснением.