为什么癌症风险会随年龄急剧上升

几乎在所有地方都能观察到的模式

对于大多数癌症来说，风险并不会随着年龄增长而沿直线上升，而是会突然加速。进入中年后，癌症发病率急剧上升，并持续攀升至老年阶段；这一模式在肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌以及许多其他癌症中都可以看到。20世纪50年代，两位研究人员 Peter Armitage 和 Richard Doll 注意到，这条曲线符合一种特定的数学形态。它看起来就像癌症需要在同一个细胞中依次累积几种不同的变化，而不是由一次突发事件造成。这个多阶段模型将癌症视为一系列变化的终点，而不是一步到位的意外事件。这一观点经受住了时间的检验。它解释了为什么癌症在儿童中罕见、在老年人中常见——因为完成这一系列变化需要时间。

即使在健康组织中，突变也会悄然累积

在这一过程中，究竟是什么在累积？主要是单个细胞遗传密码中的微小变化，也就是所谓的体细胞突变。这些突变并非遗传而来；它们会在一个人的一生中出现在某个单独的细胞内，并且只会传递给该细胞的后代。一个人存活的时间越长，其细胞就越有机会因 DNA 复制错误、接触有害物质，或日常的化学磨损而获得突变。

研究人员对正常、未患癌的组织进行测序后发现了一个引人注目的现象：从健康人身上取得的普通皮肤组织，已经携带了数量惊人的突变，而这些突变发生在已知可驱动癌症的基因中。其中一些突变细胞群甚至已经扩增，在竞争中超过了邻近细胞，却没有形成肿瘤。另一方面，在多种组织中观察到的这些突变出现方式非常稳定，仿佛遵循某种“时钟”规律，随着年份推移以相当可预测的速度累积。这些现象都不意味着突变细胞注定会变成癌细胞，而是说明：与大多数人想象的相比，癌症发生所需的遗传“原材料”在老年人、甚至其他方面健康的组织中要常见得多。

当一个血细胞群体占据主导

骨髓提供了这种累积过程最清晰的例子之一。随着年龄增长，一个携带癌症相关突变的造血干细胞发生增殖、并占据一个人体内异常大比例的血细胞，这种情况越来越常见，被称为克隆性造血。通过基因测序分析普通血液样本，就可以检测到这种情况，而且其发生率会随年龄显著上升。携带克隆性造血的人，今后患血液肿瘤的统计学风险更高，但大多数人最终并不会患病。这是多阶段模型所预测的突变累积过程的一个可见、可测量的缩影，只不过它发生在血液中，而不是实体肿瘤中。

拒绝分裂的细胞，以及随之而来的问题

并不是所有受损细胞都会继续分裂并累积更多问题。许多细胞会进入一种称为细胞衰老的状态：细胞因损伤或压力而永久停止分裂。这在一定程度上具有保护作用。衰老细胞本身无法变成肿瘤，因为它实际上已经退出了不断增殖的过程。但衰老细胞并不会安静地待在那里。它们会分泌多种炎症信号分子，这些分子有时被称为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype），并扩散到周围组织中。

与 Judith Campisi 研究相关的工作帮助确立了这样一个认识：这种分泌具有双刃剑效应。在短期内，它可以帮助招募免疫细胞来清除受损组织。但随着年龄增长，衰老细胞不断堆积，它们持续分泌的物质可能会重塑局部组织环境，使邻近异常细胞更容易生长，而不是抑制它们。原本为了阻止一个受损细胞而建立的过程，最终可能反而帮助了它周围的细胞。

逐渐减弱的监视系统

正常情况下，免疫系统就像一支巡逻队，在异常细胞造成问题之前发现并清除它们。但随着年龄增长，这种巡逻能力会有所下降，这种衰退被称为免疫衰老。T 细胞是免疫系统中专门识别和攻击异常细胞的“猎手”，它们会随着时间推移变得多样性降低、反应性减弱；免疫防御的其他分支也会随之减慢。实际结果是：即使这类细胞的总数正随着年龄增长而上升，免疫监视系统也可能越来越难以及时发现早期恶性或癌前细胞。时间上的重合近乎悖论：就在突变细胞和衰老细胞不断累积之时，本应负责监控它们的系统却变得越来越低效。

始终无法完全关闭的炎症

老化组织往往还会处于一种低水平、持续不断且无法完全消退的炎症状态，研究人员称之为炎症性衰老（inflammaging）。它与上文所述的衰老细胞密切相关，因为衰老细胞的分泌物正是维持这种背景性炎症的部分原因。慢性炎症组织就像肥沃的土壤，有助于突变细胞存活、成功与邻近细胞竞争，并扩增成更大的克隆。这并不意味着炎症以某种简单、直接的方式导致癌症；而是说，炎症改变了突变细胞所处的生长条件。

同一谜题中的较小组成部分

其他一些与年龄相关的变化也会进一步加深这一图景。控制哪些基因开启或关闭的 DNA 化学标记往往会随年龄发生漂移，这种变化几乎可以像生物钟一样被测量，并可能扰乱通常负责抑制细胞生长的精细调控。除此之外，在一些组织中，细胞检测和修复 DNA 损伤的机制似乎也会随着时间推移而略微降低效率，这意味着过去能够被修正的错误更有可能持续存在。染色体末端的保护性帽状结构，即端粒，也会随着每次细胞分裂而缩短；当端粒变得过短时，可能触发基因组不稳定。癌细胞经常通过重新激活一种能够重建端粒的酶来绕过这一限制，从而实现无限分裂。这些过程中的每一个单独来看影响都不大，但它们共同作用会改变整体概率。

两种过程，共同的底层生物学

这些机制没有一个是孤立发挥作用的。生物学家越来越倾向于认为，衰老和癌症是同一组底层细胞变化产生的两种结果，而不是恰好处于同一时间线上的两个独立问题。Douglas Hanahan 和 Robert Weinberg 提出的一套广受引用、用于描述癌症分子标志的框架，与用于描述衰老本身的一组类似标志高度吻合，其中包括基因组不稳定、细胞衰老和细胞通信改变。衰老并不会以某一种单一、直接的方式导致癌症。它会逐渐重塑体内细胞的内部环境和周围环境，使细胞转变为癌细胞所需经历的罕见、多步骤过程在统计学上更有可能完成。

这种理解方式对于我们应如何解读相关研究十分重要。它能够很好地解释群体层面的模式，但不能仅凭这些机制计算出某个人的个人风险，也不意味着目前可以通过减缓或逆转衰老来预防癌症。其中许多问题仍是积极研究的领域，包括清除衰老细胞或纠正 DNA 化学标记的年龄相关变化，未来是否能够真正改变癌症风险。眼下，这些发现有助于解释：人体长期累积的普通磨损，最终为何会汇聚成超越各个部分简单相加的结果。