慢性炎症如何影响乳腺癌风险和生长

炎症通常是人们能够察觉到的：扭伤的脚踝、疼痛的喉咙，或几天后逐渐消退的红肿。但还有一种发展更缓慢、更隐匿的炎症，可能在体内持续多年，却没有任何明显表现。越来越多的研究将这种长期存在的炎症与癌症联系起来，其中也包括乳腺癌。它不会发出明显信号。相反，免疫信号会维持在低水平的持续激活状态，逐渐改变周围的组织。

炎症作为癌症发生的促进条件

如今，癌症生物学家将慢性炎症视为使癌症发生成为可能的条件之一，而不只是已经存在的肿瘤所产生的副作用。Douglas Hanahan 和 Robert Weinberg 对多种癌症共有的核心生物学特征进行了具有影响力的描述，其中包括一项分析，该分析将炎症列为帮助肿瘤启动并持续生长的特征之一。相关研究表明，炎症可能促进遗传损伤、推动新生血管形成，并帮助异常细胞逃避通常会触发其清除的信号。这并不意味着炎症本身就会导致癌症。它意味着，当炎症变成慢性状态后，会改变组织所处的环境，使这一环境更适合那些本来可能被清除的细胞存活。

肥胖、乳房脂肪与冠状结构

这一过程最清晰的例子之一发生在乳房脂肪组织中，尤其是在绝经后。脂肪组织并不只是储存能量的部位。它是具有活性的、能够生成激素的组织；在肥胖状态下，脂肪细胞的死亡速度可能快于身体清除它们的速度。发生这种情况时，免疫细胞会围绕死亡的脂肪细胞聚集，形成一种环状结构，研究人员称之为冠状结构。这些聚集体是乳房内部局部炎症的可见标志。Andrew Dannenberg 团队开展的研究发现，在患有乳腺癌的肥胖女性乳腺组织中，这类结构更为常见，同时还伴有范围更广的组织炎症环境。这一点在绝经后尤其重要，因为此时脂肪组织成为人体雌激素的主要来源，而雌激素可能促进某些乳腺癌的生长。

从脂肪组织炎症到局部雌激素生成

这种激素联系贯穿于一种名为芳香化酶的酶。芳香化酶可将其他激素转化为雌激素，并在乳房组织内发挥作用。含有冠状结构的炎症性脂肪组织会产生更多信号分子，从而提高芳香化酶的活性。结果是，雌激素会在乳房组织所在的局部生成更多，而不只是依赖体内其他部位产生并循环运输的雌激素。对于依赖雌激素生长的乳腺癌，即激素受体阳性乳腺癌，这种局部增加在合理推测上可能支持肿瘤生长。关于这一通路的证据主要来自对肥胖女性组织的研究，因此它描述的是一种在生物学上似乎处于活跃状态的机制，而不是一种已经被充分证实、可解释每位患者疾病的驱动因素。

生活在肿瘤内部的免疫细胞

炎症的影响并不止于肿瘤周围的脂肪。乳腺肿瘤处于研究人员所称的肿瘤微环境中；肿瘤微环境由包围癌细胞的血管、信号分子和免疫细胞组成，并会影响这些细胞的行为。在其中发现的免疫细胞中，肿瘤相关巨噬细胞尤为突出。巨噬细胞通常帮助清除受损细胞和细胞碎片，但在肿瘤内部，它们可能被重新编程，从对抗肿瘤转而支持肿瘤生长。由 David DeNardo 及其同事参与的研究考察了不同乳腺肿瘤中的免疫细胞构成，发现这种免疫组成可以预测患者生存情况，并影响肿瘤对化疗的反应。换言之，肿瘤周围的免疫环境并不是被动的旁观者。它会主动参与疾病进展以及治疗效果。

血液检测能告诉我们什么，不能告诉我们什么

由于炎症可以通过血液进行检测，研究人员一直在探讨，简单的血液标志物是否能够预测乳腺癌风险或结局。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是肝脏在炎症期间释放的一种物质；白细胞介素-6（interleukin-6）则是免疫细胞用来相互交流的信号分子。这两者都曾以这种方式进行研究。乳腺癌患者中，这些标志物水平升高与较低的生存率有关；此外，C反应蛋白也在多种癌症中被研究，作为与诊断和预后相关的标志物。这些关联有助于我们理解生物学机制，但目前还没有确立为预测个人乳腺癌风险的工具。炎症标志物会因许多与癌症无关的原因升高，这限制了它们单独使用时的特异性。

炎性乳腺癌是另一种更需及时处理的诊断

有必要将上述内容与炎性乳腺癌本身区分开来。炎性乳腺癌是一种独特且罕见的诊断，不应与前文所述的一般炎症过程混为一谈。它通常不会表现为肿块。相反，癌细胞会阻塞乳房皮肤内的淋巴管，使乳房出现红肿和发热，有时这一过程可在数周内发生。它在生物学上具有侵袭性，扩散速度往往快于更常见的乳腺癌亚型。它的名称来自乳房外观上可见的炎症表现，而不是来自本文其他部分讨论的潜在慢性炎症。两者虽然共享“炎症”这一词语，但不应将它们视为同一回事。

抗炎药物能降低风险吗？

如果慢性炎症会促成癌症发生，那么一个自然的问题是：减轻炎症的药物是否也能降低癌症风险？阿司匹林和其他抗炎药物有时被称为NSAIDs，它们部分通过阻断参与炎症信号传导的酶发挥作用。一项整合多项随机试验数据的分析发现，每日使用阿司匹林与癌症死亡的长期风险降低有关，这一结果对乳腺癌也有一定相关性；不过，不同癌症类型的结果有所差异，且并非都显示出一致的强效关联。与此同时，研究人员也开始探索，与依赖具有广泛作用的抗炎药物相比，直接治疗肥胖相关的脂肪组织炎症，是否可能成为降低乳腺癌风险的一种策略。这项工作仍处于研究阶段。阿司匹林及类似药物也确实存在风险，包括出血风险，因此，是否因癌症相关原因使用这些药物，应由医生参与决定，而不应自行使用。

现有证据告诉了我们什么

总体来看，研究将慢性炎症描绘为乳腺癌生物学中的一个真实影响因素，它通过多个相互关联的途径发挥作用：脂肪组织炎症和局部雌激素生成、生活在肿瘤内部的免疫细胞，以及与结局相关的循环炎症标志物。这些途径没有任何一个能够单独发挥全部作用，也没有任何一个能将炎症变成乳腺癌唯一且必然的原因。肥胖仍然只是众多风险因素之一，而炎症标志物是线索，而不是诊断工具。该领域仍需要更明确的证据，来说明直接靶向炎症是否能够改变疾病结局，而不只是与这些结局存在相关性。目前，炎症与乳腺癌之间的关系最好被理解为一个活跃且不断发展的研究领域，而不是一个已经定论、可以通过简单方法解决的问题。