白血病由什么引起？遗传、环境与偶然因素

白血病并不是一种疾病，而是一组始于骨髓的癌症。骨髓是骨骼内部制造血细胞的柔软组织。在白血病中，骨髓会产生无法正常成熟的异常白细胞，并挤占身体所需的健康红细胞、血小板和白细胞。

医生通常从两个维度对白血病进行分类。急性白血病由未成熟细胞发展而来，进展迅速，通常需要紧急治疗。慢性白血病由更成熟的细胞发展而来，进展缓慢，有时甚至不需要立即治疗。另一个维度是区分髓系白血病和淋巴系白血病：髓系白血病起源于最终会发育成红细胞、血小板或某些白细胞的细胞；淋巴系白血病则起源于通常会发育成淋巴细胞的细胞，淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分。这些区别很重要，因为不同类型白血病背后的病因并不完全相同。没有单一因素可以解释白血病。它通常是遗传因素、一个人一生中后天获得的突变、外界暴露以及单纯的偶然因素共同作用的结果。

改变癌症遗传学的染色体互换

20世纪70年代初，研究人员Janet Rowley在慢性髓性白血病细胞中发现了一个意外现象：一条染色体的一部分与另一条染色体的一部分发生了位置互换。由此形成的缩短染色体后来被称为费城染色体，这是人类历史上第一个被持续证实与某种特定癌症相关的遗传异常。这一发现帮助人们认识到，癌症至少在一定程度上可以被理解为发生在单个细胞内部的遗传性疾病。

这种互换会产生一种新的异常基因，称为BCR-ABL1。它并非遗传而来，而是在一个人的一生中，于单个血细胞内形成。该基因会产生一种像卡在“开启”位置的开关一样的蛋白质，推动细胞在失去通常限制的情况下生长和分裂。这类变化发生在单个细胞中，而不是由父母传给子女，被称为体细胞突变；它不同于从出生起就存在于身体每个细胞中的突变。

急性髓系白血病也有其常见的体细胞驱动因素。FLT3和NPM1这两个基因的突变会出现在相当一部分病例中，并影响疾病的表现以及对治疗的反应。研究人员最初认识到NPM1在这类白血病中的作用，部分源于一个异常现象：该基因产生的蛋白质出现在细胞中错误的位置。与费城染色体一样，这些突变是在患者一生中形成的，而不是遗传而来的。

当白血病风险在家族中出现

有些人从出生起就拥有一种会显著增加白血病可能性的遗传背景。唐氏综合征由多出一份21号染色体所致，与没有该疾病的儿童相比，患儿童急性白血病的风险显著升高。额外的染色体究竟如何影响白血病风险，机制并不简单，但风险升高这一事实已经得到充分证实。

另一些白血病风险与出生时就存在于身体每个细胞中的突变有关，这类突变称为生殖系突变。Li-Fraumeni综合征由TP53基因的遗传性改变引起，它不仅会增加白血病易感性，也会增加多种其他癌症的风险。TP53通常帮助细胞检测并应对DNA损伤，因此，如果该基因先天存在缺陷，身体抵御细胞发生异常的保护屏障就会减少一道。Fanconi贫血的机制有所不同，但指向相同：这是一种遗传性疾病，影响细胞修复受损DNA所需的系统，患者一生中面临显著升高的白血病风险。

这些遗传综合征都很罕见。大多数被诊断为白血病的人并没有其中任何一种。但对于少数携带这些突变的家庭而言，它们确实是风险升高且可以量化的明确来源。

轻微的遗传影响与罕见的高影响突变

大多数人的白血病风险根本不是由某一个强效基因决定的。全基因组研究会扫描大量人群的DNA，以发现与疾病相关的细微差异；这类研究已经发现了若干与儿童急性淋巴细胞白血病相关的遗传变异。与导致Li-Fraumeni综合征或Fanconi贫血的突变不同，这些变异中的任何一种单独作用都不大，每一种只会使风险略微上升。

这一差异有助于我们理解遗传风险的总体含义。罕见但影响很大的遗传性突变，可以显著提高一个人的患病几率。而通过全基因组扫描发现的常见变异，其作用要微妙得多：它们只会在人群层面轻微改变概率，并不能决定某一个人的命运。携带这些常见变异的大多数人终生都不会患白血病。

辐射、化学物质以及可能导致日后白血病的治疗

除人体自身的遗传因素外，少数环境和医疗暴露因素已被确认为白血病病因。电离辐射是存在于放射治疗、某些医学影像检查和核暴露中的高能辐射，强度足以直接损伤DNA，长期以来一直被认为是白血病的风险因素。苯是一种存在于某些燃料和溶剂中的工业化学物质，能够损伤骨髓细胞；长期、大量接触苯会增加白血病风险。

一种相关且有些矛盾的病因来自癌症治疗本身。某些化疗药物，尤其是烷化剂和拓扑异构酶II抑制剂，以及针对既往癌症进行的放射治疗，都可能损伤健康造血干细胞中的DNA。多年以后，这种损伤可能导致第二种白血病，即治疗相关白血病。这些药物通过损伤快速生长癌细胞的DNA发挥作用，而这也解释了它们为什么偶尔会对正常骨髓细胞造成足够严重的损伤，并在日后诱发新的癌症。这并不意味着不应使用这些治疗；它意味着这种小概率的延迟性风险是已经被认识和研究的治疗权衡，而不是治疗意外失败的表现。

病毒感染造成的白血病只占少数特定病例。人类T细胞嗜淋巴细胞病毒1型感染可导致成人T细胞白血病/淋巴瘤，这是一种罕见疾病，集中发生在世界上的某些地区。这是已知的少数白血病感染性病因之一，但绝大多数白血病病例都没有任何病毒诱因。

血液自身的衰老过程

随着年龄增长，个体血液干细胞会逐渐积累突变，就像任何细胞在数十年的分裂过程中都会发生的情况一样。偶尔，一个发生突变的干细胞会开始超越邻近细胞，不断扩增，最终在一个人的血细胞中占据异常大的比例。这种状态称为克隆性造血，随着年龄增长变得更加常见。大约十年前，研究人员在大规模遗传学研究中对其进行了描述，其中包括研究人员Siddhartha Jaiswal领导的工作。

克隆性造血并不是白血病。大多数有克隆性造血的人终生不会患血癌。但它确实会提高日后发生血癌（包括白血病）的统计学风险。因此，研究人员现在将其视为一种值得了解的前驱状态，而不是需要恐惧的诊断。

吸烟与生活方式风险的局限

多项研究的汇总分析证实，吸烟与急性髓系白血病之间存在轻度但真实的相关性。这一影响远小于大量接触苯或接受治疗性辐射所带来的风险。吸烟应当被纳入白血病病因的整体考量，但它只是多个影响因素之一，而不是主导因素。

综合来看

白血病是多种不同类型的风险层层叠加后产生的结果：罕见但作用强大的遗传综合征、单独影响很小的常见遗传变异、随着年龄积累的体细胞突变、特定的环境和化学物质暴露、偶发的病毒感染，以及治疗既往癌症后有时无法避免的后续影响。这些因素中没有任何一种能够保证疾病一定发生；携带其中一种甚至数种风险因素的大多数人，最终也不会患白血病。

这就是遗传风险总体上真实的面貌。它描述的是人群之间的概率，而不是某一个人的确定命运。了解哪些因素已经得到充分证实，例如辐射和某些遗传综合征；哪些因素仍只是程度较小、还在不断完善认识的相关因素，例如吸烟或常见遗传变异，有助于让我们对这一问题的认识保持科学准确，而不是制造不必要的恐慌。