癌症干细胞：可能耐受治疗的少数肿瘤细胞

人们常常把肿瘤描述成由一种完全相同的细胞组成，但这种看法并不准确。同一个肿瘤中可能含有外观不同、行为不同、对治疗反应也不同的细胞，研究人员将这一现象称为肿瘤异质性。对于这种差异，癌症干细胞理论提供了一种解释：肿瘤内有一小部分被称为癌症干细胞的细胞，其行为与其他细胞不同。癌症干细胞能够无限复制自身，这种特性称为自我更新；同时，它们还能够产生构成肿瘤主体的其他更普通的细胞类型。

可以把肿瘤想象成一株带有深部长根的杂草。如果根部仍完整地留在地下，仅仅割掉地面上看得见的叶子作用不大。如果癌症干细胞确实如这一模型所提出的那样发挥作用，那么，杀死肿瘤中的大多数细胞，可能会使肿瘤明显缩小，却留下最有能力使其重新生长的部分。

像家谱一样组织的肿瘤

一种理解方式是把它想象成一棵家谱树。最上方是少量具有干细胞样特征的细胞。它们的下方是由其产生的一代代更为特化的细胞，这些细胞构成肿瘤的大部分体积，但无法单独无限期地维持肿瘤。这种观点有时被称为克隆层级模型，与过去认为肿瘤中的任何细胞都同样有能力重新启动疾病的假设相对立。不过，这种层级关系并非在所有情况下都同样适用；它在多大程度上成立，似乎因癌症类型而异，而这种差异本身也是当前科学研究的一部分。

在脑肿瘤中寻找这些细胞

在血液肿瘤之外，支持这一观点的大量早期证据来自脑肿瘤研究。Sheila Singh及其同事利用一种名为CD133的表面标志蛋白，从人脑肿瘤中分离出细胞。CD133本质上相当于一个标签，可以帮助研究人员将细胞分组。当他们把带有CD133标志的细胞植入小鼠体内时，这些细胞能够形成新的肿瘤，而且与原始人类肿瘤相似。来自同一肿瘤、但缺乏这一标志的其他细胞，完成同样过程的能力则低得多。这项发表于2004年的研究，成为一项有影响力的证据，表明肿瘤起始细胞不仅存在于血液癌症中，也存在于实体瘤中。

这些特性可能从何而来

正常、健康的组织同样依赖干细胞。骨髓、肠道内壁和皮肤，都是由少量能够自我更新并产生组织所需特化细胞的正常干细胞群体维持的。21世纪初一项被广泛引用的分析指出，癌症干细胞似乎与这些正常干细胞共享部分重叠的生物学特性和调控信号。这种重叠促成了一种工作性观点：癌症不一定是从头创造出全新的生物学机制；相反，它可能劫持了人体原本用于正常生长和修复的程序。

为什么这些细胞难以被清除

化疗和放疗通常对正在积极分裂的细胞最有效。但癌症干细胞可以进入一种称为静息或休眠的状态，此时细胞仍然存活，却不进行分裂。休眠细胞有点像一家打烊后关灯的商店；专门捕捉正在分裂细胞的治疗，找不到正在发生的活动，因此可能错过它。

第二层防御涉及嵌在细胞外膜中的蛋白质。这些蛋白质称为药物外排泵，发挥泵的作用。它们可以在化疗药物来得及发挥作用之前，将药物直接排出细胞，有点像保安在麻烦发生前把不受欢迎的客人赶出去。此外，癌症干细胞所处的具体位置，即其周围的生态位，也可能提供额外的物理或化学保护，使其免受药物或免疫系统的攻击。

不一定是固定不变的身份

如果癌症干细胞是一个永久不变、整齐地位于层级顶端的细胞群，事情会简单得多。但证据显示，实际情况更复杂。许多癌细胞似乎具有细胞可塑性，也就是说，普通细胞有时可以转变为更具干细胞样特征的状态，尤其是在治疗等压力之后。其中一种转变途径涉及一个称为上皮-间质转化的过程。在这一过程中，细胞会失去原本相对固定的结构，并获得使其能够更自由移动的特征。同一过程也被独立地发现与癌细胞扩散到新部位有关，这也是研究人员怀疑它与干性可能存在联系、而非仅仅巧合的原因之一。

与复发和扩散的可能联系

把这些要素放在一起，可以形成一种假说，尽管它仍然是假说，而不是已经确定的事实。能够以休眠状态在治疗后存活、对药物具有耐受性，并且能够通过同一个与转移相关的程序获得迁移特征的细胞，似乎可以合理地解释：为什么癌症有时会在看似缓解后复发，或出现在远处器官。这一推理将多个分别观察到的机制联系起来；但对于任何特定癌症，它尚未被确立为一条经过证实的单一因果链。

当前治疗研究进展

基于上述情况，直接靶向癌症干细胞已经成为治疗研究的活跃领域。提出的策略包括阻断这些细胞与正常干细胞共有的信号通路、干预其保护性生态位，或使将药物排出细胞的外排泵失效。Robert Weinberg及其同事在2014年回顾该领域时得出结论：尽管科学界确实对此高度关注，但当时还没有任何靶向癌症干细胞的疗法成为公认的标准治疗。现实中的障碍仍然存在：由于癌症干细胞借用了大量正常干细胞的生物学机制，针对它们的疗法可能会损伤人体依赖其进行组织修复的健康干细胞。像CD133这样的标志物，在不同肿瘤类型中也并非始终可靠，这进一步增加了最初识别正确靶细胞的难度。

这并不意味着标准治疗无效，或应该被搁置。这意味着研究人员仍在努力弄清这些细胞究竟发挥多大作用、在哪些癌症中发挥作用，以及未来如何安全地对其进行靶向治疗。癌症干细胞模型为肿瘤异质性、治疗耐受性和复发之间提供了一条合理的生物学联系，但它仍是一个正在接受检验的框架，而不是已经完成的解释。