在病毒站稳脚跟之前阻断宫颈癌

宫颈癌曾经是一种没有明确单一病因的疾病。随着研究人员发现一个几乎普遍存在的罪魁祸首，这种情况发生了改变：人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）——一种通过皮肤接触和性接触传播的病毒。对这种联系的认识改变了医生对预防的理解，也使一件非同寻常的事情成为可能：在引发癌症的感染真正站稳脚跟之前，就通过疫苗阻止癌症发生。

几乎所有宫颈癌背后的病毒

研究人员对来自世界各地的宫颈癌组织开展大规模研究，在几乎所有检测样本中都发现了HPV DNA。这是一个非同寻常的发现；很少有癌症能够如此清晰地追溯到一个明确的单一诱因。随后，研究人员进一步确定了哪些HPV型别风险最高，并指出包括16型和18型在内的少数几种型别，是全球宫颈癌的主要驱动因素。这项工作重新定义了人们对宫颈癌的认识：从根本上说，它是持续性病毒感染长期存在的后果。

感染如何悄无声息地转变为癌症

HPV通过两种称为E6和E7的小型病毒蛋白造成损害。健康细胞依靠自身的保护机制，阻止受损或异常细胞继续增殖；其中的核心是两种蛋白：p53和视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb）。可以把它们看作细胞的刹车和紧急关闭开关。E6会帮助分解p53，而E7会使Rb失去作用，从而同时移除这两道保护机制。失去刹车后，被感染的细胞会在本应停止时继续分裂，并在多年时间里不断积累损伤，直到其中一些后代细胞最终完全癌变。这是一个缓慢的过程，通常历经多年，而不是数周。

为什么大多数感染会消退，而不是持续存在

尽管HPV非常常见，但大多数感染不会造成持久伤害。对年轻女性开展的长期随访研究发现，大多数HPV感染会在一至两年内自然清除，因为免疫系统最终会识别并消灭病毒。只有当高危型别的感染未能清除、而是持续多年存在时，具有实际意义的癌症风险才会逐渐累积。关键因素是持续感染，而不仅仅是曾经暴露。这一区别解释了为什么HPV阳性诊断很常见，单独出现时通常并不令人担忧；但持续的高危型HPV感染则需要持续监测。

模仿病毒、却不会引起感染的疫苗

HPV疫苗建立在一个简单的理念之上。它由病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）制成：这些颗粒是组装起来、外观类似HPV外壳的空蛋白壳，但内部没有遗传物质。免疫系统会把这些颗粒当作真正的感染来应答，产生能够识别并中和病毒的抗体。但由于其中没有任何能够真正引发感染的成分，因此不会出现疾病。如果接种疫苗的人之后暴露于HPV，这些抗体会在病毒建立感染之前将其拦截。这也是疫苗完全属于预防性措施的原因：它不能清除一个人已经存在的感染，也不会影响已经发生癌前改变的细胞。

临床试验显示了什么

随机对照试验直接检验了这一机制。年轻女性接受HPV疫苗或对照制剂，之后研究人员对她们的宫颈健康进行了多年的追踪。与未接种疫苗的参与者相比，接种者发生由疫苗所针对的HPV型别引起的高级别癌前病变明显更少，这些病变被分为CIN2或CIN3。这些病变之所以重要，是因为如果不接受治疗，其中一部分会在数年或数十年后进展为浸润性癌。阻止这些病变形成，是临床试验层面最清晰的证据，表明疫苗接种能够在宫颈癌真正开始之前很久，就打断其发展过程。

保护作用能够持续吗？

如果疫苗的效果只能维持几年，那么面对一种可能历经数十年才形成的癌症，其价值将十分有限。幸运的是，在几个北欧国家对接种疫苗的女性开展的、为期12年的随访研究发现，疫苗对感染和癌前病变具有持久保护作用，没有迹象显示其有效性会随时间减弱。

从癌前病变到癌症：人群层面的证实

临床试验之所以部分以癌前病变为观察指标，是因为等待实际癌症病例累积需要太长时间；宫颈癌通常在持续感染建立后10至20年才会形成。此后，两项大型国家级研究填补了这一证据空白。一项在瑞典开展的全国登记研究将疫苗接种记录与癌症结局联系起来，发现接种疫苗与浸润性宫颈癌风险显著降低相关。获益最大的是在更年轻时、青春期前接种疫苗的人群。另一项对英格兰国家免疫规划进行的研究发现，在该项目启动多年后，从人群层面看，高级别宫颈病变和浸润性宫颈癌均出现了可测量的下降。这些发现共同证实了早期临床试验所作出的预测。

保护作用也能惠及未接种者

疫苗接种项目保护的不只是接种者本人。一项汇总了多个已建立HPV疫苗接种项目国家数据的荟萃分析发现，即使在未接种疫苗的人群中，HPV感染及相关疾病也有所减少，这种现象被称为群体效应。当人群中有足够比例的人具有免疫力时，病毒传播的机会就会减少，从而间接保护那些从未接种疫苗的人。

为什么接种时机很重要

在尚未接触HPV之前接种疫苗的人，通常能获得最强的保护，这一时间点一般早于开始性生活。这个时机直接源于疫苗的工作方式。由于疫苗预防的是新的感染，而不是治疗已有感染，因此病毒到来之前，体内就需要已经存在相应抗体。一旦某人已经感染了某种特定的高危型别，疫苗就无法再针对该型别提供获益，不过仍可能保护其免受尚未接触过的其他型别感染。这正是建议在首次性行为前接种疫苗的科学依据：此时免疫系统仍有机会建立防御，而且这种机会尚未受到特定感染的影响。

为什么筛查仍然重要

这些证据并不意味着可以不再筛查。目前的疫苗针对的是导致大多数、但并非全部宫颈癌的HPV型别，因此即使接种过疫苗，仍然存在一定风险。感染与癌症之间的漫长间隔也意味着，实际癌症病例在整个人群中的下降需要多年才能显现，因为在疫苗接种项目启动前已经感染的人，仍然会延续此前形成的风险。因此，通过宫颈涂片检查或HPV检测进行常规宫颈癌筛查，仍然是疫苗接种的重要补充，而不是可以被疫苗取代的步骤。疫苗接种预防和筛查早期发现，分别针对这种疾病漫长自然史中的两个不同阶段。