癌症中的 KRAS 突变：这个曾经“无法成药”的基因如何成为药物靶点
科学家花了三十年试图阻断一种驱动癌症的基因，直到发现某种突变形式上一个隐藏的口袋，才最终成为可能。
要点
- •KRAS 是人类癌症中最常发生突变的癌基因之一，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌肿瘤中的突变率尤其高。
- •正常情况下，KRAS 作为分子开关，在触发生长信号后会自行关闭；但致癌突变会使其锁定在“开启”状态。
- •处于持续开启状态的 KRAS 蛋白会不断驱动细胞内两条主要的生长通路，促使细胞在缺乏通常限制的情况下分裂。
- •三十多年来，KRAS 一直被认为无法成药，因为其平滑表面以及对燃料分子的极强结合能力，使药物没有合适的位置与之结合。
- •2013 年发现 G12C 突变旁边的隐藏口袋，为第一批能够直接阻断突变 KRAS 的药物打开了大门。
- •两种 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib，已在非小细胞肺癌临床试验中显示出具有临床意义的肿瘤缓解。
- •许多肿瘤最终会对 KRAS G12C 抑制剂产生耐药，原因可能是 KRAS 出现新突变，也可能是肿瘤绕过受阻蛋白重新连接生长信号。
- •G12C 以外的突变，例如 G12D 和 G12V，仍然更难直接靶向，推动了针对更广泛 KRAS 形式的泛 KRAS 策略研究。
几乎每个人体细胞内都有一种叫作 KRAS 的蛋白质。它就像一个微型开关，会根据来自细胞外部的信号，在“开启”和“关闭”之间切换。开关开启时，它会告诉细胞可以安全地生长和分裂。这个开关通过结合两种小型、类似燃料的分子之一来工作：处于活化状态时结合 GTP，关闭后则结合 GDP。在健康细胞中，KRAS 会在很短时间内恢复到关闭状态；这是细胞内置的刹车机制，能让生长信号保持短暂且受控。
KRAS 属于一类称为癌基因的基因。当癌基因的正常行为发生改变时，可能会推动细胞走向癌变。问题始于某些突变：它们只需略微改变 KRAS 的形状，就可能使其失去自行关闭的能力。KRAS 通常会消耗自身结合的燃料分子来关闭，但突变版本会持续使用这种燃料，却始终无法将开关切回关闭状态。这有点像油门卡在了底部。一旦锁定在“开启”状态，KRAS 就会持续启动两条主要的细胞内指挥链——RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT 通路；在正常情况下，这些通路只会在确实需要时告诉细胞生长。开关卡住后，这些信号永不停歇，细胞也会在本应暂停时继续分裂。
多种癌症中的常见致癌因素
KRAS 是人类癌症中最常发生突变的癌基因之一。它尤其常见于胰腺癌、结直肠癌和肺癌，其中相当一部分肿瘤携带某种形式的 KRAS 突变。人们对 RAS 基因的关注可以追溯到 20 世纪 80 年代初。当时研究人员发现，这些基因的突变病毒版本能够将普通细胞转化为类似癌细胞的细胞。这项工作使 RAS 基因成为最早被发现的人类癌基因之一，也开启了直接阻断突变蛋白的探索；而这项探索所耗费的时间远远超过了任何人的预期。
KRAS 为何数十年难以成为药物靶点
尽管 KRAS 很早就被确定为癌症驱动因素，但它还是获得了“无法成药”靶点的名声——也就是医学手段根本无法触及的一种致病蛋白。在三十多年里，这一名声一直没有改变。主要原因在于该蛋白的两个特征。首先，它的表面平滑而圆润，没有大多数药物需要抓住的深口袋或凹槽；这就像试图在一颗没有把手的大理石球上找到着力点。其次，KRAS 与其燃料分子的结合异常牢固，而这种燃料在细胞内又很充足。任何试图争夺同一结合位置的药物，几乎都没有胜算。
改变局面的隐藏口袋
2013 年，Kevan Shokat 领导的研究团队取得了突破，发现了 KRAS 上一个此前无人见过的口袋。它只存在于一种特定突变旁边，即 G12C 突变；在这种突变中，蛋白质第 12 位的组成单元被替换成另一种，从而形成一个新的、具有化学反应活性的位点。这一替换打开了附近的一条凹槽，即一个变构口袋。它藏在远离蛋白质主要功能端的位置，而健康版本的 KRAS 根本不存在这个口袋。由于该口袋只存在于突变位点旁边，因此，按照这一口袋设计的药物就可以抓住致癌性 KRAS，同时不影响健康细胞中的正常蛋白质。
将发现转化为药物
这一结构方面的认识最终促成了真正药物的诞生。第一种药物 sotorasib 在实验室研究中使携带 G12C 突变的肿瘤缩小，而其部分作用来自一个意料之外的来源：它似乎能够唤醒免疫系统，在直接作用于 KRAS 的同时，将抗癌免疫细胞吸引到肿瘤中。这些发现也在人类患者中得到体现。在肿瘤携带 G12C 突变的非小细胞肺癌患者中，sotorasib 使具有临床意义比例的参与者出现了明显的肿瘤缩小；这一证据强度足以支持其作为靶向治疗使用。靶向治疗针对的是驱动肿瘤的特定分子缺陷，而不是广泛作用于所有正在分裂的细胞。
第二种通过类似机制发挥作用的药物 adagrasib，在实验室模型以及 G12C 突变癌症患者中也显示出相近的活性。这两种药物共同证明，直接抑制 KRAS——这种方法曾被认为不可能实现——确实可以在临床中发挥作用，至少对于这一种突变和这一种疾病背景而言。
当肿瘤发起反击
这两种药物都不能永久清除癌症。随着时间推移，许多接受 G12C 抑制剂治疗的肿瘤会产生获得性耐药，演化出绕过药物的方法，从而摆脱原本对它们起控制作用的药物。有些肿瘤会在 KRAS 本身获得全新的突变，使药物一开始就无法结合。另一些肿瘤则不改变 KRAS，而是通过另一条路径重新激活相同的下游生长信号；这就像道路封闭后，车流找到了绕行路线。特定肿瘤会选择哪条路径，以及为什么会选择这条路径，目前仍在研究之中。
超越 G12C：尚未完成的篇章
G12C 只占癌症中所有 KRAS 突变的一部分。包括 G12D 和 G12V 在内的其他常见变异，会以不同方式改变蛋白质，也不会形成同样适合药物结合的口袋，因此直接靶向它们要困难得多。这一差距推动了泛 KRAS 抑制剂的研究，即旨在同时阻断多种突变形式的药物；同时也推动了联合治疗策略的发展，将阻断 KRAS 的药物与针对同一生长信号网络其他部分的治疗结合起来。这些方法目前都还没有产生 G12C 抑制剂所达到的临床证据水平。
KRAS 的故事实际上讲述了这样一个靶点：它看起来永远无法触及，直到其结构揭示出一个意想不到的弱点。迄今为止，临床已经证实的内容仍然有限：一种突变，并且最有力的证据来自一种癌症类型。其他 KRAS 突变，或其他曾被认为“无法成药”的基因，是否也会因类似的结构性意外而成为可靶向对象，仍然是一个开放的问题。
常见问题
参考文献
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
