细胞如何决定何时生长：mTOR与癌症背后的科学

每个细胞每天都会多次面临一个基本决定：生长并分裂，还是保持静止、节约资源。这一选择并非随机，而是由一个名为mTOR的信号枢纽传递完成的。mTOR是“雷帕霉素的机械性靶点”（mechanistic target of rapamycin）的缩写。mTOR就像一名调度员，在允许细胞生长之前检查各种条件。营养物质水平、能量储备以及来自细胞外的生长信号，都会汇入这一决策点。

这对癌症意义重大。肿瘤细胞需要大量原材料来维持分裂。许多癌症会设法让mTOR始终处于“前进”位置，不管实际条件是否支持生长。了解mTOR通常如何读取细胞环境，以及这一读取系统如何发生故障，有助于解释为什么mTOR已成为癌症生物学中研究最广泛的靶点之一。

一个蛋白质，两种不同作用

mTOR并不是单独工作的。它存在于两个不同的蛋白质复合物中，分别称为mTORC1和mTORC2，这一区别十分重要。两个复合物都含有mTOR蛋白本身，但它们分别与不同蛋白质结合，并对不同信号作出反应。

mTORC1是两者中研究得更充分的复合物。它直接决定细胞是否制造新的蛋白质、增大体积，或者转而回收自身成分。mTORC2更多参与细胞存活以及塑造细胞内部结构，而它的调控机制目前仍未被完全绘制清楚。人们对mTOR在癌症中的作用的大部分认识，以及几乎所有为阻断mTOR而开发的药物，都集中在mTORC1上。

检查“储藏室”：mTOR如何感知氨基酸

在mTORC1能够开启之前，它首先必须位于正确的位置。一组名为Rag GTPases的小蛋白质充当细胞的氨基酸库存检查器；氨基酸是制造蛋白质的基本构件。当氨基酸充足时，Rag蛋白会将mTORC1招募到溶酶体表面。溶酶体是细胞内部的一个区室，同时也充当营养感知枢纽。David Sabatini实验室的研究帮助确立了这样一个认识：这一物理停靠步骤，而不仅仅是化学信号，是mTORC1能够被激活的关键。

可以把它想象成一位工厂经理：在批准新一轮生产之前，他必须先站在装卸区，确认原材料确实已经到达。只有当mTORC1到达溶酶体，并确认氨基酸存在后，它才能对使自身完全开启的生长信号作出反应。

燃料不足时：能量刹车

mTOR监测的不只有氨基酸。另一种名为AMPK的蛋白质会监测细胞的能量供应，并在能量不足时介入。当能量稀缺时，AMPK会限制mTORC1的活动，部分方式是激活由TSC1和TSC2基因编码的刹车蛋白，部分方式则是直接作用于mTORC1本身。无论通过哪种方式，结果都是一样的：生长会暂停，直到能量储备恢复。

这一能量感知系统和氨基酸感知系统都会汇入同一个决策点。这就是为什么mTOR通常被描述为一个整合器，而不是简单的开关。它会同时权衡多个信号，就像恒温器既考虑室外温度，也考虑房间里有多少人。

来自细胞外的生长信号

细胞内的营养物质只是整体情况的一部分。mTOR还会对来自身体其他部位的激素信号作出反应，其中最显著的是胰岛素和一种相关的生长因子IGF-1。这些激素会激活一条称为PI3K-AKT通路的级联传递链，将信号传入细胞内部，并最终开启mTORC1。这一联系使mTOR不仅与单个细胞的即时环境有关，也与全身更广泛的代谢状态相连；这正是胰岛素和生长因子信号长期以来受到癌症研究人员关注的原因之一。

刹车失灵时：癌症中的mTOR

通常，包括PTEN以及成对的TSC1和TSC2基因在内的肿瘤抑制基因，会控制整个系统。它们充当刹车，防止mTOR在不应活跃时持续活跃。在许多癌症中，这些基因发生突变或丢失。没有了它们，mTOR信号就会卡在“开启”位置。细胞表现得仿佛营养物质和生长信号始终充足，即使实际情况并非如此；这种不匹配可能推动肿瘤中所见的失控生长。

这在癌症生物学中是一种反复出现的模式。癌症很少会凭空发明一种全新的生长机制。相反，它往往是关闭了原本用于控制现有机制的调节装置。

抑制细胞的回收系统

mTORC1持续活跃的一个后果，是抑制自噬。自噬是细胞分解并回收自身受损成分的过程。mTORC1通过化学修饰一种蛋白质来实现这一点；否则，这种蛋白质会启动回收过程。当mTORC1活性下降时——无论是因为营养物质缺乏，还是因为其他压力——这种抑制就会解除，自噬随之增强。mTOR活性过高的癌症通常也会表现出自噬受到抑制，而研究人员仍在进一步厘清这种组合对肿瘤长期行为意味着什么。

阻断这一开关：雷帕霉素及其同类药物

由于mTOR处于这一网络的核心位置，它很自然地成为一个药物靶点。雷帕霉素最初被发现是土壤细菌产生的产物，能够直接抑制mTOR。此后，人们开发出名为rapalogs的相关药物，并批准其用于某些癌症；这些药物由医生开具并进行监测。这些药物属于受监管的处方治疗，已经在临床环境中接受测试。它们与个人仅通过饮食或生活方式就能自行复制的任何效果，都有本质区别。

饮食、禁食与mTOR：证据实际显示了什么

由于mTOR会对营养物质供应作出反应，人们合理地会想知道，禁食、限制热量或特定饮食是否可能以某种与癌症相关的方式影响其活性。实验室和动物研究显示，这些干预措施能够改变mTOR信号。不过，这些证据几乎全部来自受控的实验室和动物研究，而不是已经确立的人类癌症治疗。禁食和生酮饮食均不是获批准或经临床验证的癌症治疗方法，目前的研究也不支持将它们作为医疗治疗的替代方案。

仍不明确的问题

mTOR作为营养物质和生长整合器的作用已经得到充分确立，但仍有一些问题尚未解决。尤其是mTORC2，尽管它与研究更充分的mTORC1由同一种核心蛋白构成，但人们对它的了解仍然只有一部分。自噬受到抑制后，如何与人类肿瘤中mTOR过度活化的其他影响相互作用，目前仍在研究之中。不同癌症中，mTOR阻断药物的获益能够持续多久，同样尚不清楚。可以明确的是，mTOR处于代谢与生长真正的交汇点；这正是破坏其正常检查机制会对细胞命运产生如此巨大影响的原因。