什么是癌症表观遗传学？基因如何在没有突变的情况下被开启和关闭

癌症常被描述为一种基因发生突变的疾病，也就是DNA片段中出现了永久性的“拼写错误”。但即使基因中没有发生任何“拼写错误”，它也可能被沉默，或被开启。这正是表观遗传学所涉及的领域：位于DNA序列之上的一层化学调控机制，决定哪些基因真正会被读取。表观遗传学是指在不改变底层DNA序列本身的情况下，发生在基因表达上的可遗传变化。理解这一层调控机制，已经改变了科学家解释癌细胞行为的方式——即使癌细胞的DNA看起来出人意料地正常，它们仍可能表现出异常行为。

破坏基因的两种不同方式

可以把基因想象成一本食谱中的一道菜谱。突变就像撕掉其中一页，或改写页面上的文字，使菜谱本身永久出错。表观遗传变化则不同：页面仍然完整，但上面被贴了一张便签，或者整章内容被封存起来。正确的指令仍在那里，只是细胞不再使用它们。这一区别很重要，因为被封存的页面至少在理论上可以重新打开，而被撕掉的页面无法恢复。

细胞用来切换这些开关的化学工具

在正常生物学过程中，少数几种机制承担了大部分这类开关调控。其中研究最充分的是DNA甲基化：一种直接附着在DNA链上的小型化学标签，通常聚集在基因起始位置附近、被称为CpG岛的区域。当这些区域中的甲基化逐渐增加时，其下游基因通常会被沉默，也就是说，细胞停止使用其中的指令。第二种机制作用于DNA缠绕其上的蛋白质，这些蛋白质称为组蛋白。组蛋白发生化学变化后，会使这种被称为染色质的包装结构变松或变紧，从而让细胞机制更容易或更难接触某个基因。第三层机制涉及称为非编码RNA的短分子。它们本身不制造蛋白质，但仍能影响附近基因是否保持活跃。这些系统共同作用，使同一组基因在皮肤细胞和肝细胞中的表现可以截然不同，尽管两者携带完全相同的DNA。

这一系统如何在癌症中失灵

在癌症中，这些原本精准的开关会卡在错误的位置。癌症生物学中最一致的发现之一是：肿瘤抑制基因附近的CpG岛发生异常甲基化并被沉默。肿瘤抑制基因通常负责限制细胞分裂或启动修复。一个肿瘤抑制基因在DNA层面可能完全完整，却仍然可以通过这种方式被关闭，其实际效果与基因被彻底删除大致相同。

耐人寻味的是，癌症基因组在其他区域往往呈现相反的模式。早在20世纪80年代初，Andrew Feinberg和Bert Vogelstein相关的研究就发现，与正常组织相比，癌细胞通常携带的总体DNA甲基化水平更低，但与此同时，某些特定热点区域的甲基化程度却更高。这种组合——某处的启动子发生高甲基化，而基因组其他区域整体甲基化不足——如今被认为是许多人类癌症的典型特征之一。为什么同一个肿瘤中会同时出现这两种模式，目前仍在研究之中；但其最终结果是，基因活性图谱被打乱，而这一过程甚至不需要发生任何突变。

为什么“可逆”是关键

突变后的DNA无法简单地通过药物变回未突变状态。但由于表观遗传标记是附着在DNA上的化学结构，而不是DNA序列本身的变化，因此至少在某些情况下，它们可以被化学方式去除，或阻止其重新形成。这种可逆性正是表观遗传治疗的全部理论依据：使用药物解除有害的化学性基因沉默，而不是直接杀死细胞。这并不意味着这类损伤在实践中很容易逆转，只意味着从原理上看，它与基因本身遭到破坏是两类根本不同的问题。

已经用于临床的表观遗传药物

这一理念已经促成了获批治疗方法，但目前这些药物的使用范围，比这一更广泛的概念所暗示的范围要窄。一类称为DNA甲基转移酶抑制剂的药物，包括azacitidine和decitabine，其作用是阻断向DNA添加甲基化标签的酶。在一项随机III期试验中，与常规护理相比，azacitidine改善了高危骨髓增生异常综合征患者的结局。骨髓增生异常综合征是一组可能进展为白血病的血液疾病。这项试验帮助确立了以甲基化为靶点的药物是真正的治疗选择，而不仅仅是实验室中的设想。

第二类药物是组蛋白去乙酰化酶抑制剂。它们作用于染色质一侧，而不是DNA加标签的一侧。Vorinostat和romidepsin都是HDAC抑制剂，在涉及皮肤T细胞淋巴瘤的试验中显示出临床活性。皮肤T细胞淋巴瘤是一种影响皮肤免疫细胞的癌症；目前，这两种药物均已获批用于该适应证。这两种药物都不能彻底治愈疾病，但它们获批这一事实提供了具体证据，表明在特定癌症中，表观遗传标记可以通过治疗手段被解开。

肿瘤内部不断变化的靶点

一个复杂之处在于，肿瘤很少在表观遗传层面完全一致。同一肿瘤中的不同细胞可能携带不同的甲基化和组蛋白修饰模式，在原有遗传差异之上，又增加了一层内部多样性。这种肿瘤异质性意味着，对某一表观遗传细胞亚群有效的药物，可能会完全错过另一亚群。由于表观遗传状态也可以随时间自行变化，癌细胞因此拥有一条不需要任何新突变就能产生耐药性的路径。这种灵活性被认为是表观遗传疗法难以像早期预期那样广泛应用的原因之一。

表观遗传学作为一种时钟，以及炒作的局限

表观遗传模式不仅会在癌症中发生变化；在正常人的一生中，它们也会持续、可测量地变化。遗传学家Steve Horvath发现，不同组织中的DNA甲基化模式与实际年龄的对应程度足够高，可以作为一种“生物学时钟”。这一理念如今已广泛用于衰老和疾病研究。至于这一时钟是否最终能转化为对癌症患者特别有用的临床工具，目前仍是一个开放性问题，而不是已经确立的实践。

这种未有定论的状态同样具有更广泛的意义。人们经常宣传饮食、禁食和补充剂可以直接重塑与癌症相关的表观遗传学，但支持这些说法的人体证据仍处于初步阶段。目前，没有任何证据支持把生活方式改变视为像获批药物那样逆转癌症表观遗传学的方法。癌症表观遗传学已经促成了真正的药物，并真正改变了人们对基因活性的理解；但它对个体患者日常选择的许多实际意义仍在接受检验，尚未成为定论。