前列腺癌在生长过程中如何重塑代谢

许多肿瘤会在早期就改变供能策略，即使氧气充足也会燃烧糖。这种模式被称为瓦尔堡效应，几乎已经成为癌细胞的标志之一。至少在早期，前列腺癌似乎走的是另一条路。

比较不同阶段肿瘤代谢的研究表明，早期前列腺癌并不严重依赖这种燃烧糖的捷径。相反，这种疾病往往依靠标准的氧依赖性能量产生机制，也就是健康细胞使用的同一套系统。随着癌症进展，它越来越多地利用脂肪作为燃料和构建材料；在更晚期、侵袭性更强的疾病中，这种转变更加明显。

这一点很重要，因为并非所有前列腺癌都适用同一种代谢模式。针对糖代谢设计的治疗思路，对于体内其他部位那种嗜糖肿瘤可能有意义，但对于主要依靠氧和脂肪供能的早期前列腺肿瘤，可能关系不大。

PTEN缺失与过度活跃的生长通路

这种不断变化的能量利用方式背后，存在一个遗传“开关”。相当一部分前列腺癌会丢失名为PTEN的基因的一个正常拷贝。PTEN的正常作用，是给细胞内部的生长机制踩刹车。失去这一刹车后，一组被称为PI3K/AKT/mTOR通路的信号蛋白会持续处于过度活跃状态。

对人类前列腺肿瘤进行的基因组分析发现，PTEN缺失和PI3K/AKT/mTOR激活是该疾病较常见的驱动异常之一，存在于相当一部分病例中，尤其是晚期或侵袭性更强的肿瘤。这条通路不仅会告诉细胞生长和分裂，还会重新编程细胞处理营养物质的方式，使其倾向于上述以脂质为主、依赖氧化的代谢模式。

两者之间是双向关系。实验室研究显示，当PTEN缺失时，雄激素受体——也就是激素治疗所针对的同一受体——的信号会通过与这条生长通路之间的反馈回路进行调整。这种相互作用有助于解释为什么一些PTEN缺失肿瘤对激素治疗的反应不同，不过其临床意义仍在研究中。

雄激素与脂质的联系

睾酮及相关激素通过雄激素受体发挥作用，不仅会推动前列腺细胞分裂，还会指示细胞从头合成新的脂肪分子，这一过程通常有助于细胞生长。在前列腺癌中，这种指令似乎被放大了。

关于雄激素信号的研究表明，它会促进脂肪酸生成以及更广泛的脂质代谢，使这种脂肪构建过程成为前列腺癌细胞生长方式的核心特征，而不是一种副作用。实际上，进展期肿瘤中出现的脂质变化并不是一个独立事件。它似乎与维持大多数前列腺癌细胞生长的激素信号紧密相连。正是这种联系，使脂质代谢不断成为研究靶点，尽管目前还没有针对脂质代谢的药物成为标准治疗。

胰岛素、IGF-1，以及体重为何重要

IGF-1，即胰岛素样生长因子-1，是一种存在于血液中的激素，会促进全身细胞生长。一项具有里程碑意义的前瞻性研究发现，血液IGF-1水平较高的男性，发生前列腺癌的风险更高。这是较早将一种生长信号激素与前列腺癌联系起来的证据之一，而不只是将疾病归因于饮食或生活方式。

肥胖使这一问题更加复杂。过多的体脂会同时改变胰岛素水平、IGF-1的可利用程度和雄激素代谢；一项对流行病学证据的综述发现，肥胖与侵袭性或致死性前列腺癌风险升高相关，而不仅仅是与总体诊断风险升高相关。这种联系背后的确切机制组合尚未完全确定，但研究人员经常指出，胰岛素和IGF-1信号传导始终是其中的一部分。

动物研究中限制碳水化合物的作用

如果胰岛素和IGF-1会促进前列腺癌生长，那么一个自然的问题是：减少碳水化合物摄入、从而降低胰岛素水平，是否能减缓疾病进展？动物研究已经对此进行了直接检验。在患有前列腺肿瘤的小鼠中，限制膳食碳水化合物减缓了肿瘤生长；这种作用与上述胰岛素和IGF-1信号轴的变化有关。

这一发现确实令人关注，但它来自动物模型，而不是前列腺癌男性患者。生酮饮食——也就是在这一背景下经常讨论的极低碳水化合物、高脂肪饮食模式——尚未被确立为人类前列腺癌的治疗方法。从“小鼠肿瘤生长变慢”到“对患者有帮助”，正是从有前景的研究线索到已证实疗法之间的差距。

二甲双胍、他汀类药物，以及对药物再利用的探索

两种已经获批的药物经常出现在前列腺癌代谢研究中，主要是因为它们会影响前文所述的通路。二甲双胍是一种广泛使用的糖尿病药物，能够激活一种名为AMPK的细胞能量感受器；AMPK通常会对PI3K/AKT/mTOR生长通路起到制衡作用。实验室研究显示，二甲双胍可以减缓前列腺癌细胞生长，部分原因是它减少了一种细胞分裂所需的蛋白质；这些作用在细胞培养和动物实验中都得到了观察。

但这是否会转化为已经患有前列腺癌男性患者的临床获益，是另一个尚未解决的问题。实验室证据是一致的；然而，关于它能否对人类前列腺癌结局产生有意义影响的证据，目前尚未确立。

他汀类药物是数百万人服用的降胆固醇药物，也受到类似关注，因为胆固醇是人体用来合成雄激素的原材料。一项大型流行病学研究发现，与未使用者相比，他汀类药物使用者被诊断为晚期前列腺癌的风险更低。这是一种在一段时间内对人群进行观察所得的相关性，并不是来自对照试验的证据，因此无法排除其他解释，例如他汀类药物使用者与未使用者在某些同样会影响癌症风险的方面存在差异。

激素治疗的代谢代价

雄激素剥夺治疗是前列腺癌中广泛使用的降低激素治疗，其作用机制是切断本文一直讨论的信号。这种成功伴随着代谢代价。对接受长期雄激素剥夺治疗男性进行随访的临床研究记录了代谢综合征的出现，包括胰岛素抵抗、体重增加以及血脂水平不利变化等一系列改变。

这造成了一种值得思考的、略显循环的局面：旨在切断癌症激素燃料的治疗，作为副作用，却可能将患者的身体推向研究在其他背景下与更具侵袭性的疾病相关的那种胰岛素抵抗状态。这并不意味着该治疗在每位患者身上都与自身作用相抵触，但这也是激素治疗期间代谢监测日益受到临床关注的原因之一。

区分已经确立的事实与仍处于实验阶段的内容

综合这些线索，有几件事得到了充分支持。PTEN缺失和过度活跃的PI3K/AKT/mTOR信号传导，是相当一部分前列腺癌中已有记录的基因组特征。雄激素信号与脂肪合成增加有关。较高的IGF-1水平和肥胖与前列腺癌风险及侵袭性相关。激素治疗会稳定地产生对患者整体健康有影响的代谢副作用。

仍处于实验阶段的是从这些机制进一步迈向患者今天可以使用的代谢治疗。碳水化合物限制目前只在前列腺癌动物模型中接受过测试。二甲双胍在实验室中显示出较强的抗肿瘤作用，但在前列腺癌患者中的效果尚未得到证实。他汀类药物显示出值得关注的流行病学相关性，但并没有得到证实的治疗作用。这些方法中，没有任何一种已被确立为标准前列腺癌治疗的替代方案或附加治疗，也不应在未与负责治疗的临床医生讨论的情况下自行采用。关于前列腺癌细胞如何利用能量的科学研究确实在不断进展。将这种认识转化为能够帮助患者的治疗，仍是一项正在进行的工作。