激素治疗如何对抗乳腺癌和前列腺癌

有些肿瘤的生长源于DNA中的某种错误，这种错误会让细胞自行加速分裂。另一些肿瘤则更像追逐阳光的植物：只有在某种特定信号持续到来时，它们才会继续生长。许多乳腺癌和大多数前列腺癌属于后一类。它们依赖激素——人体自身的化学信使——来维持细胞分裂。激素治疗的作用是切断这一信号，而不是像化疗那样直接攻击癌细胞。

两种激素，两种不同的癌症

依赖激素的乳腺癌细胞通常携带一种称为雌激素受体的蛋白质。当雌激素与这一受体结合时，就像钥匙转动锁一样，启动指示细胞生长的基因。前列腺癌细胞则依赖一种相关但不同的蛋白质——雄激素受体；它对睾酮和其他雄激素产生反应，方式大致相同。两种癌症的“锁和钥匙”原理相似，但涉及的激素不同，因此用于阻断它们的药物也不同。

医生会检测肿瘤是否存在这些受体，因为正是受体的存在，使激素治疗首先成为合理的治疗选择。缺乏雌激素受体或雄激素受体的癌症通常不会对阻断激素的药物产生反应，因为它们实际上并未接入这一信号通路。

直接阻断受体：他莫昔芬

最早专门用于阻断激素受体的药物之一是他莫昔芬。它是一种选择性雌激素受体调节剂，这类药物通常简称为SERM。他莫昔芬并不降低体内的雌激素水平，而是直接作用于雌激素受体并占据它，与雌激素争夺同一个位置，就像替补演员临时担任主角，让原本的演员无处登台。

在乳腺组织中，他莫昔芬会与受体结合，并将受体固定在一种不会启动生长基因的形态。不过，关键在于他莫昔芬在不同组织中的表现并不相同。在子宫等其他组织中，它可能激活受体，而不是阻断受体。这种组织选择性作用是他莫昔芬既有用又复杂的部分原因，也是为什么这种药物的开发常被称为癌症医学发展中的开创性时刻；这项工作与研究人员V. Craig Jordan密切相关。

临床试验实际显示了什么

说他莫昔芬有用是一回事；要证明它能够挽救生命，则需要数十年开展大规模试验。一项汇总了多项随机试验中数千名女性患者个体数据的分析发现，持续数年的辅助他莫昔芬治疗——也就是在初始治疗后使用他莫昔芬，以预防癌症复发——能够显著降低雌激素受体阳性乳腺癌的复发风险和死亡风险。这一获益仅见于确实携带雌激素受体的肿瘤，这也符合其背后的生物学原理：如果肿瘤从一开始就不依赖雌激素信号，他莫昔芬就几乎没有理由对其产生帮助。

切断激素供应

乳腺癌和前列腺癌还可以通过第二种策略获得治疗效果：不是阻断受体，而是先降低体内循环激素的数量。在乳腺癌中，芳香化酶抑制剂会阻断人体制造雌激素所需的一种酶，使雌激素受体阳性肿瘤失去“燃料”。在前列腺癌中，雄激素剥夺治疗通过干扰通常会促使睾丸产生睾酮的激素信号，达到类似效果。两种方法的基本逻辑都类似于切断植物的水源，而不是剪掉它的叶子：受体仍然存在，但它所依赖的信号不再到达。

前列腺癌何时会停止响应

雄激素剥夺治疗通常能够控制前列腺癌多年，但很少能永久有效。许多肿瘤最终会找到办法，即使血液中的睾酮水平已经非常低，仍能保持雄激素受体处于开启状态；这一转变标志着癌症进展为去势抵抗性前列腺癌。一项针对晚期、治疗耐药肿瘤的大型基因组研究发现，这些癌症经常会改变雄激素受体基因本身：有时会使其扩增，有时会使其发生突变，从而让受体即使在几乎没有激素的情况下仍能继续传递信号。实际上，这就像锁的形状发生了细微变化，使它无需原来的钥匙也能转动。

关闭这一漏洞的新型药物

这一发现支持了新一代激素治疗药物的开发。这些药物旨在更彻底地阻断雄激素受体活性，或切断来自睾丸以外来源的雄激素生成。阿比特龙就是通过这种方式发挥作用的：它阻断全身生成雄激素所需的一种酶，而不仅仅是阻断睾丸中的雄激素生成。在一项针对转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者的大型随机试验中，与标准治疗相比，阿比特龙改善了总生存期。恩杂鲁胺是一种相关药物，与较早的抗雄激素药物相比，它与雄激素受体结合得更紧密，也遵循类似的原则，即更彻底地关闭受体信号。不过，最好将其理解为同一项更广泛治疗策略的一部分，而不是在所有临床情况下都可以相互替代的药物。

乳腺癌绕过治疗的另一条路径

雌激素受体阳性乳腺癌可能通过另一条路径产生耐药性。在一些经过数月或数年激素治疗后停止响应的肿瘤中，编码雌激素受体的基因——即ESR1——会在通常与雌激素结合的蛋白区域发生突变。这些突变可以将受体锁定在一种即使没有雌激素结合也处于活跃状态的形态，因此无论可利用的雌激素有多少，生长信号都持续开启。这一发现有助于解释为什么一些肿瘤即使在芳香化酶抑制剂将雌激素水平降至很低后仍会继续生长：因为肿瘤已经不再需要雌激素来维持受体开启。

获益、局限与相关治疗决策

这些情况并不意味着激素治疗能够治愈癌症。更准确地说，对于依赖特定激素信号的癌症，激素治疗是一种长期控制策略；它可以在多年内控制疾病，但无法清除所有具备适应能力的癌细胞。激素治疗也会带来真实的副作用，包括类似绝经的症状、骨密度下降，以及对情绪和心血管风险的影响；而且这些利弊会因药物、剂量和治疗持续时间而不同。选择哪种激素治疗、治疗多长时间以及采用何种联合方案，都取决于每位患者的肿瘤生物学特征和整体健康状况，应由肿瘤科医生结合证据与患者个人情况进行权衡。

了解这些药物为何有效，以及耐药性为何最终出现，并不会改变这些个体化的治疗决策。但这确实能够解释：一种切断激素信号、而非直接攻击癌细胞的治疗，为什么可以控制疾病多年；也能解释为什么研究人员会持续关注肿瘤最终找到的分子层面“绕行路径。