为什么甲状腺癌会因亚型不同而表现迥异

同一个名称下的四种不同疾病

人们谈论甲状腺癌时，常常把它当作一种单一疾病。实际上，医生认可的甲状腺癌亚型有多个，而且它们并非都起源于同一部位。乳头状和滤泡状甲状腺癌形成于滤泡细胞，也就是甲状腺中负责制造激素的细胞。相比之下，髓样甲状腺癌起源于完全不同的一类细胞——滤泡旁细胞，也称C细胞；这些细胞制造的是另一种激素，即降钙素。未分化甲状腺癌是最罕见、侵袭性最强的类型，通常是在原本已经存在的分化型癌症随着时间推移失去原有特征后发展而来。

这一点很重要，因为细胞起源几乎决定了后续的一切：哪些基因会发生异常、肿瘤如何扩散、哪些治疗有效，以及患者可能与疾病共同生活多久。了解每种亚型的起源，有助于解释为什么“甲状腺癌”这一诊断对不同患者可能意味着截然不同的情况。

乳头状甲状腺癌：常见且通常可长期生存的类型

乳头状甲状腺癌是目前诊断最频繁的亚型。它通常生长缓慢，主要通过邻近淋巴结扩散，而不是转移到远处器官，长期预后总体较好。相当一部分乳头状癌携带名为BRAF的基因发生的特定改变，最常见的是V600E变异。正常情况下，BRAF像一个中继开关，传递告诉细胞何时生长的信号。V600E改变会让这个开关卡在“开启”位置，因此即使细胞本不该继续生长，也会持续收到生长信号。

并非所有乳头状癌都携带这种突变，而且仅凭是否存在该突变，也无法决定某一位患者的具体结局。不过，它是这一亚型中最稳定、最常被发现的驱动因素之一，也已经成为一些新型药物的治疗靶点。

滤泡状甲状腺癌：相同细胞起源，不同遗传特征

滤泡状甲状腺癌同样起源于滤泡细胞，但其遗传特征和生物学行为在重要方面不同于乳头状癌。滤泡状肿瘤较少与BRAF突变相关，而更常见的是RAS基因发生突变，或两个基因PAX8和PPARG异常融合，连接成一个杂合基因。

滤泡状癌的扩散方式也往往不同。乳头状癌倾向于扩散到邻近淋巴结，而滤泡状癌更容易进入血液循环，转移到肺或骨骼等远处部位。这种扩散模式上的单一差异，就会改变医生对疾病进行监测和分期的方式。

髓样甲状腺癌：完全不同的细胞起源

髓样甲状腺癌起始于C细胞，而不是滤泡细胞，因此从生物学角度看，它一开始就与乳头状和滤泡状癌不同。由于C细胞会产生降钙素，血液中降钙素升高可以作为这一亚型的特异性标志物。

髓样甲状腺癌与名为RET的基因突变密切相关。在一些病例中，这些突变是遗传性的，会在家族中传递，并属于一种更广泛的遗传性疾病；这种疾病还会增加其他腺体肿瘤的风险。在另一些病例中，RET突变只发生在肿瘤本身，完全没有家族聚集模式。无论哪种情况，RET似乎都是这一亚型背后的核心遗传驱动因素。

未分化甲状腺癌：当癌症失去原有身份

未分化甲状腺癌虽然罕见，却属于已知侵袭性最强的癌症之一。它常常是在既存的乳头状或滤泡状癌发生去分化后出现的。去分化是指癌细胞失去原来组织的特化特征，开始表现得更像原始、快速分裂的细胞。在这一转变过程中，TP53突变也经常同时出现。TP53基因通常帮助细胞修复损伤，或在出现严重错误时促使细胞自我毁灭。

结果是，肿瘤会迅速生长、侵犯周围组织，而且往往会对分化型甲状腺癌有效的治疗产生耐药。

为什么同一种治疗并不适用于所有亚型

不同亚型之间最明显的差异之一，体现在它们对放射性碘治疗的反应上。放射性碘治疗利用甲状腺天然摄取碘的特性，将辐射直接输送到癌细胞。健康甲状腺细胞以及许多乳头状和滤泡状癌细胞都带有一种名为钠碘同向转运体的蛋白，能够从血液中摄取碘。放射性碘治疗之所以有效，是因为细胞会像吸收普通碘一样吸收放射性碘，从而将辐射集中到需要治疗的部位，有点像只有特定钥匙才能打开的锁。

髓样和未分化甲状腺癌通常缺乏这种转运体，可能是因为它们一开始就不是由处理碘的细胞产生，也可能是因为它们在去分化过程中失去了这一特征。没有摄取碘的方式，放射性碘治疗就缺少可以发挥作用的目标。这一分子层面的差异解释了为什么同一种治疗可能是某一亚型治疗方案的核心，却对另一亚型几乎没有作用。

预后差异十分显著

这些生物学差异会转化为肿瘤学领域最悬殊的预后差距之一。分化型甲状腺癌，包括乳头状和滤泡状甲状腺癌，对大多数患者而言都与较高的长期生存率相关。未分化甲状腺癌则处于另一极端，其中位生存期通常以月而不是年计算。髓样甲状腺癌介于两者之间，其结局取决于发现时机，以及导致疾病的RET突变是遗传而来，还是仅在肿瘤中发生。

这些是基于大量患者长期随访得出的群体层面规律。它们描述的是总体趋势，并不能预测任何单个患者的具体情况。

为什么甲状腺癌诊断数量大幅上升

近几十年来，甲状腺癌的诊断数量大幅增加，但其原因并不完全像表面看起来那么简单。这一增长主要是由于影像学检查使用增多，以及对小型乳头状甲状腺癌的常规检出增加。这些肿瘤如果未被发现，可能一生都不会引起症状，也不会威胁患者生命。流行病学家Louise Davies和H. Gilbert Welch研究了这些发病率趋势，并得出结论：这一模式更多反映了检出增加，而不是真实疾病发生率上升。这并不意味着检出有害，也不意味着任何个体的诊断都可以被忽视。它意味着，在人群层面，诊断数量增加主要反映出我们发现小型、通常生长缓慢的肿瘤的能力提高了，而不是危险性甲状腺癌真正大量增加。

遗传学正在指导新治疗

对这些亚型特异性突变进行描绘，不仅解释了疾病的生物学特征，也开始重塑治疗方式。由于RET突变驱动了相当一部分髓样甲状腺癌，也会出现在一些其他甲状腺癌中，专门阻断RET活性的药物已经进入临床试验。在Lori Wirth及其同事牵头开展的一项试验中，一种名为selpercatinib的RET靶向药物，在肿瘤携带RET改变的患者中产生了有意义的治疗反应。这一结果体现了甲状腺癌治疗方式更广泛的转变：治疗越来越依据肿瘤的遗传特征进行匹配，而不是对所有被诊断为“甲状腺癌”的患者采用相同方式。对于BRAF驱动或TP53驱动的肿瘤，这种遗传匹配能否同样成功地推广，目前仍是一个开放性问题。

这对未来意味着什么

甲状腺癌体现了肿瘤学中一个普遍规律：组织学和遗传学的重要性，超过了它们是否起源于同一个器官。一种由BRAF驱动的乳头状肿瘤、一种以RAS突变或PAX8-PPARG融合为特征的滤泡状肿瘤、一种携带RET突变的髓样肿瘤，以及一种因TP53受损而失去原有身份的未分化肿瘤，并不是同一种疾病的简单变体。它们彼此相关，但确实是不同的疾病，只是恰好都发生在同一个腺体中。正因为如此，治疗决策、监测策略以及对预后的讨论，都会因患者实际患有哪一种亚型而大不相同。