癌症如何扩散：转移背后的生物学机制

大多数因癌症死亡的人，并不是死于原发肿瘤本身，而是死于肿瘤扩散到其他部位所造成的后果。这种扩散被称为转移，也是癌症分期如此重要的原因之一；它也解释了为什么局限在原处的早期肿瘤，与已经到达肝脏、肺或骨骼的肿瘤，其表现会截然不同。如今，转移被认为是区分癌细胞与普通细胞的标志性特征之一，与不受控制的生长等特征并列。从一个肿瘤到达另一个相距较远的肿瘤，并不是一个单一事件，而是一长串彼此独立的步骤；癌细胞必须在每一步都取得成功。

为什么扩散决定了癌症的危险性

不受控制的生长解释了肿瘤最初为何会形成，却不能解释癌症为何会危及生命。这种差异通常取决于癌细胞是否离开原发部位，并在其他地方扎根。侵袭能力和扩散能力被视为癌症从局部疾病进一步进展的决定性要求。完整过程包括：局部侵袭、进入血管或淋巴管、在充满挑战的转运过程中存活、离开血管进入新的组织，最后在那里生长成可检测到的肿瘤。只要其中任何一步无法完成，疾病就会被限制在原处。

从原发肿瘤中脱离

正常组织中的细胞会被固定在适当位置，并通过黏附蛋白与邻近细胞紧密连接，从而维持组织结构。其中一种最重要的蛋白是E-cadherin，它就像上皮细胞之间的分子胶水；上皮细胞构成了乳腺、肺或结肠等器官的内衬。许多上皮来源的癌症在变得更具侵袭性时，会失去这种“胶水”。这种丧失与一种更广泛的细胞程序密切相关，即上皮—间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。在EMT过程中，癌细胞会放弃原本稳定、有组织的身份，转变为更松散、更具移动性的状态，有点像一家固定地点的商店突然获得了打包搬迁的能力。发生这种转变的细胞更擅长穿过周围组织，并挤入附近的血管。EMT被认为是扩散过程中最早发生、影响也最重要的步骤之一，不过，具体细胞在多大程度上发生这一转变，以及这种转变能否逆转，很可能各不相同。

为什么新生血管让癌细胞得以逃离

肿瘤在早期就会遇到一个物理限制：距离血管超过几分之一毫米的细胞，无法获得足够的氧气和营养来持续生长。克服这一限制需要血管生成，即新血管长入肿瘤的过程。20世纪70年代初，Judah Folkman的奠基性研究首次阐明了这一过程的重要性。血管生成解决了肿瘤生长的问题，却又带来了第二个问题：它同时构建了癌细胞离开的通道。肿瘤中新生的、往往结构紊乱的血管，使癌细胞能够从原本可以将其限制在内的组织进入血流。事实证明，生长和扩散依赖于同一个底层过程，而不是两个彼此分离的问题。

这段旅程成功的概率极低

癌细胞进入血流后，就成为循环肿瘤细胞，其处境很快变得岌岌可危。血流、免疫活动，以及细胞脱离组织、悬浮在血管中所承受的物理压力，会杀死其中绝大多数细胞。正因如此，转移被形容为一个效率极低的过程：离开肿瘤的循环肿瘤细胞中，只有极少数能够存活足够长的时间，离开血管，更不用说生长成新的肿瘤。即使某个细胞成功存活，它还必须进入新的组织，并在一个与原来完全不同的环境中反复分裂。大多数细胞在最后这一阶段也会失败，这有点像一粒种子落入森林，只有少数能落在具备适宜条件、可以发芽的地方。

并非哪里都一样：为什么某些器官更容易成为转移目标

癌症并不是随机扩散的。某些癌症日后特别容易出现在特定器官中，其发生频率远高于单凭血流分布所能解释的程度。从某种意义上说，这种模式早已不是什么新发现。1889年，外科医生Stephen Paget研究乳腺癌女性患者的尸检记录时，首次记录了这一现象，并注意到继发性肿瘤聚集在特定器官中。他提出了后来仍被称为“种子与土壤”的观点：循环中的癌细胞就像种子，只有在当地组织——也就是土壤——恰好能够支持其生长的地方，才能生长起来。此后一个多世纪的研究，包括21世纪初正式重新审视这一观点的研究，在增加了有关组织为何适合或不适合癌细胞生长的细节的同时，也进一步支持了这一基本图景。器官偏好性是癌症可能出现何种扩散模式有时能够在发生前被预判的原因之一。

在癌细胞到达前预先准备“土壤”

较新的研究进一步发展了“种子与土壤”观点，提出这种土壤并不只是被动地存在，也可能会被提前部分准备好。原发肿瘤释放的信号似乎能够传到远处器官，并改变那里的组织；在一些实验中，甚至在任何癌细胞到达之前，就能形成研究人员所称的“转移前微环境”。一种提出的机制涉及被招募到未来转移部位的骨髓来源细胞；肿瘤发出的远距离信号似乎会使这些细胞预先进入某种状态，让该部位更容易接受癌细胞。另一种机制涉及肿瘤细胞释放的微小信号携带包裹，它们可被运送到远处组织，并且在一些实验模型中，似乎能够改变癌症日后扩散的方向。这两种观点主要来自临床前研究和机制研究，因此目前最好将其理解为一个正在积极发展、不断演变的研究领域，而不是已经确定的临床事实。

定居下来，有时还会等待数年

一个循环肿瘤细胞如果成功完成旅程并进入新的组织，还没有完成适应过程。许多细胞似乎会逆转帮助它们到达目的地的移动程序，重新获得稳定上皮细胞所具有的黏附性和结构。这种逆转可能有助于一个游离、具有移动性的细胞，表现得更像正常构成器官的细胞。这进一步说明，癌细胞在扩散早期采取的移动状态并不是单向开关；根据旅程某一阶段的需要，细胞似乎能够进入这种状态，也能从中退出，不过，在患者体内观察到的过程可能比任何简化模型所能呈现的都更加多样。

并非所有到达新器官的细胞都会立即生长。有些细胞会进入休眠状态：仍然存活，但不进行分裂，有时持续数年。肿瘤休眠有助于解释转移中一个令人不安的特点：癌症在治疗看似成功很久之后才复发，有时甚至相隔十年或更久。是什么让休眠细胞保持不活跃，以及什么最终会触发其生长，目前仍只得到部分理解。研究人员正在积极描绘其中涉及的信号，但对于任何一位具体患者而言，复发的时间和触发因素仍无法预测。

尚未完整的图景，却具有切实影响

综合来看，转移与其说是一个单一事件，不如说更像一场障碍赛。癌细胞必须脱离原处、存活下来、在适合自己的地方定居，有时还要默默等待，之后才可能成为扫描检查能够发现的第二个肿瘤。这里描述的每个阶段——侵袭、循环、器官靶向、微环境准备和休眠——都是整个过程通常会失败的环节；这也正是为什么与肿瘤释放的细胞数量相比，真正成功发生转移的情况很少。正因如此，这些阶段需要分别研究：使细胞能够逃离肿瘤的因素，不一定也是使其能够在其他部位存活，或最终将其唤醒的因素。其中许多问题仍是活跃的研究领域，尤其是最早期的远处器官预处理信号和休眠的生物学机制；对于真实患者体内的时间进程或触发因素，目前仍无法得出确定结论。