癌细胞如何重新构建燃料供应——以及饮食为何无法轻易“智胜”它

癌细胞需要大量燃料来维持不断分裂，而其中许多细胞获取燃料的方式很特别。大多数健康细胞主要依靠以氧为基础的过程燃烧葡萄糖，而癌细胞却会把葡萄糖转化为一种名为乳酸的副产物，即使氧气充足时也是如此。这种模式称为瓦尔堡效应（Warburg effect），以最早在几十年前描述这一现象的德国科学家Otto Warburg命名。以这种更快但更粗略的方式燃烧糖——这一过程称为糖酵解——每个葡萄糖分子产生的可利用能量，远少于大多数健康细胞偏好的以氧为基础的途径。不过，效率可能并不是关键所在。

可以把它想象成一家工厂：它放弃缓慢而精细的装配线，换成更快但更粗略的生产线。更快的生产线会迅速消耗原材料，同时也能快速产出成品。分裂中的细胞需要的不只是能量，还需要制造新细胞膜、新DNA和新蛋白质的原材料。高速运行糖酵解会顺带提供许多这类构建材料，尽管这一过程会浪费能量。

这种燃料供应的重新构建并不是癌症生物学中的细枝末节。它被认为是癌症的标志性特征之一，与其他核心特征并列，例如细胞能够在不该继续生长时仍持续生长，以及能够躲过通常会促使受损细胞死亡的信号。研究人员认为，代谢重编程是肿瘤发生发展的基础机制，而不是生长过程中的偶然副作用。

不过，瓦尔堡效应并不是一条普遍适用的规律。并非所有肿瘤细胞都以同样程度依赖这一过程；不同癌症类型之间的代谢行为不同，即使在同一个肿瘤内部，不同细胞之间也可能存在差异。肿瘤的某些区域可能高度依赖糖酵解，而附近的其他区域仍可能大量依靠以氧为基础的代谢。

决定细胞如何使用能量的开关

细胞并不会随机选择燃料策略。有两种蛋白质充当中央开关，读取细胞的能量和营养状态，并据此调整细胞行为。其中一种称为mTOR，能够感知充足的营养和生长信号，推动细胞生长和分裂。当mTOR过度活跃时——这在癌症中经常发生——即使这些生长信号本不应持续存在，它仍会让生长信号保持开启。

另一种开关是AMPK，其作用几乎与mTOR相反。当细胞能量不足时，AMPK会被激活，就像低燃料警示灯一样，减缓生长，并促使细胞节约能量而不是消耗能量。在许多癌症中，这一“刹车”会减弱或被绕过，这有助于解释为什么肿瘤细胞即使处于通常会迫使健康细胞放慢生长的条件下，仍能继续增殖。

激素在这里也发挥作用。胰岛素及一种相关的促生长激素会传入同一组生长通路；一些研究发现，这类信号水平升高与癌症风险增加有关。这正是人们关注血糖和胰岛素，认为或许可以通过饮食对其进行调节的生物学依据之一——下文将进一步讨论这一假设。

第三种开关响应的不是营养物质，而是氧气。许多实体瘤都包含氧气不足的区域，这种情况称为缺氧。在缺氧条件下，一种名为HIF-1α的蛋白质会被激活，并开启促进葡萄糖摄取和糖酵解的基因，帮助细胞适应原本可能使其能量供应中断的低氧区域。这也是肿瘤代谢会因细胞所在的肿瘤部位不同而呈现差异的原因之一。

糖并不是全部

葡萄糖受到最多关注，但它并不是许多癌细胞依赖的唯一燃料。大量癌细胞还高度依赖一种名为谷氨酰胺的氨基酸。它们不仅把谷氨酰胺作为备用能源，还将其用作构建新分子和维持细胞内部化学平衡的原材料。在一些肿瘤细胞中，谷氨酰胺的使用量远远超过仅用于构建蛋白质和DNA所需的程度，这表明它在支持快速生长方面可能发挥更广泛的作用。

人们很容易认为，大量进行糖酵解的细胞实际上已经放弃了线粒体——也就是通常负责以氧为基础产生能量的细胞结构。但这一假设并不成立。线粒体功能在大多数癌细胞中仍然十分重要，它参与提供生长所需的构建材料、维持化学平衡，甚至影响肿瘤扩散的能力。换句话说，癌症代谢并不是“糖酵解取代线粒体”，而通常是两者共同发挥作用，只是会根据环境条件发生变化。

一种具有两面性的回收过程

还有一个过程与上述机制相互关联：自噬。这是细胞分解并回收自身老化成分的一种机制。自噬部分受到上述营养感知开关的调节。自噬在癌症中的作用确实是复杂而多面的。在早期细胞中，它可以帮助抑制最终导致肿瘤形成的那类损伤。但在已经形成的肿瘤中，同样的回收过程可能帮助癌细胞度过代谢压力，例如营养物质缺乏。究竟哪种作用占主导，似乎高度取决于疾病所处阶段和具体的细胞环境，而不是遵循一条固定规律。

饮食能利用这些差异吗？

如果许多癌细胞依赖葡萄糖和胰岛素信号，那么通过饮食降低血糖是否会让它们处于不利地位？这正是人们关注癌症患者采用生酮饮食的依据。其思路是：极低碳水化合物饮食可以降低血糖和胰岛素，同时提高酮体水平——当身体转而燃烧脂肪供能时会产生的分子——从而可能使依赖糖酵解的肿瘤细胞缺少偏好的燃料，而正常细胞则更容易适应。

目前人类研究中的证据有限，且大多处于初步阶段。一项小型试点研究让16名晚期癌症患者采用生酮饮食，发现这种做法具有可行性，部分生活质量指标保持稳定；但该研究并不是为了检验肿瘤生长或生存，也没有足够的研究规模来证明这方面的效果。对生酮饮食相关文献的更广泛综述得出了较为一致的结论：这仍是一个正在积极研究的领域，而不是已经确立的癌症治疗方法；在人类中能够改善生存或控制肿瘤的有力证据仍然不足。

禁食和短期的类禁食饮食模式也经历了类似的发展过程。在动物研究中，禁食周期似乎能够保护正常细胞免受化疗毒性，同时使癌细胞对化疗更加敏感；这项工作与Valter Longo领导的研究团队有关。提出的机制是，禁食会使正常细胞进入一种具有保护性的低生长状态，而受到自身生长信号驱动的癌细胞则难以进入这种状态。此后，早期人体试验开始检验化疗前后进行短期禁食是否可行且能够耐受，但这仍是一个新兴的研究方向，并不是已经证实可以改善治疗结局的方法。

区分机制与证据

所有这些研究都指向一个值得牢记的更广泛区别：了解癌细胞如何处理燃料，并不等于知道如何安全、有效地利用这种差异来治疗患者。生酮饮食和禁食背后的分子逻辑建立在真实的生物学基础上。但要把这种逻辑转化为一种已被证实能够延长生存的治疗方法，门槛要高得多，而这一标准目前尚未达到。

还必须考虑其中的实际风险。限制性饮食或未经监督的禁食可能对癌症患者有危险，尤其是那些已经在减重、出现恶病质，或正在接受本身就会产生代谢副作用的治疗的患者。这些研究都不支持用饮食改变取代化疗、放疗、手术或免疫治疗。如果患者希望在癌症治疗期间调整饮食，应直接与肿瘤治疗团队讨论，因为医疗团队能够评估群体层面的研究无法涵盖的个体风险。

这项科学研究确实让我们更清楚地了解肿瘤在代谢层面为何会表现出这样的行为——为什么它们偏好葡萄糖，为什么谷氨酰胺很重要，以及为什么肿瘤中缺氧的区域看起来不同于供氧充足的区域。但这种理解最终能否带来真正可靠地帮助患者的治疗，而不仅仅是看似合理的假设，仍然是一个开放性问题，也是这一领域仍在探索的问题。