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癌症遗传学与基因组学发布日期 2026年10月10日

为什么肺癌并不是一种疾病，以及这对治疗意味着什么

吸烟、肿瘤遗传学和癌症进化如何塑造这一全球致死人数最多的癌症，以及为什么如今的治疗取决于肿瘤的分子指纹

为什么肺癌并不是一种疾病，以及这对治疗意味着什么
主题:癌症遗传学与基因组学
癌症:非小细胞肺癌 · 小细胞肺癌 · 肺癌
研究: 临床研究 · 转化研究 · 流行病学研究 · 治疗研究
证据: 分子/细胞层面 · 人体观察性研究 · 队列研究 · 随机对照试验 · 人群层面证据
概念:KRASTP53T细胞

要点

  • •数十年的长期流行病学研究已经确立，吸烟仍是肺癌最主要的单一病因。
  • •在任何年龄戒烟都能降低未来罹患肺癌的风险，并在确诊后提高生存机会，但风险永远不会完全回到终身不吸烟者的水平。
  • •肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大生物学类别，两者在遗传特征、行为和治疗方式上存在差异。
  • •包括EGFR突变和EML4-ALK融合在内的特定遗传变化，界定了非小细胞肺癌中可治疗的亚组，并可预测其对靶向药物的反应。
  • •KRAS突变很常见，但在历史上难以靶向；如今的研究显示，KRAS突变型肿瘤可形成具有不同脆弱性的独特亚组。
  • •阻断PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂可改善晚期NSCLC患者的生存，尤其是对于PD-L1水平较高的肿瘤。
  • •肿瘤包含遗传特征不同的细胞群，这一特征称为肿瘤内异质性，可使耐药细胞在治疗中存活并导致复发。
  • •肺癌仍是全球癌症死亡的首要原因，这凸显了预防和基于风险的早期发现持续存在的重要性。

在几乎所有接受研究的地区，肺癌导致的癌症死亡人数都超过其他任何癌症类型。肺癌的发病频率和致死性，与某一人群在过去几十年中的吸烟普及程度密切相关。这种联系并非偶然，而是反映了整个癌症研究领域中证据最充分的关系之一。

一种由单一主导性可预防病因塑造的疾病

针对吸烟危害的证据，是经过数十年逐步建立起来的，并非一朝一夕形成。20世纪50年代初，Richard Doll 和 Austin Bradford Hill 发起了一项具有里程碑意义的研究，对英国医生进行了多年随访，比较吸烟者与不吸烟者的情况。对同一人群进行的五十年随访证实了早期数据所提示的结论：吸烟者死于肺癌的比例远高于不吸烟者，而且吸烟时间越长，风险越高。

这项长期研究还发现了另一件对当今人们同样重要的事情。几乎在任何年龄戒烟，都能切实降低之后罹患肺癌的风险。对于已经确诊的人，戒烟也能提高生存机会。风险不会立即降至零，也永远不会完全回到终身不吸烟者的水平。但戒烟的益处是真实存在的，而且持续无烟的时间越长，获益越大。

这并不意味着肺癌只发生在吸烟者身上，也不意味着每个吸烟者都会患肺癌。其他暴露因素和遗传因素同样会发挥作用。但在所有已知影响因素中，烟草烟雾仍以绝对优势成为全球肺癌病例的最大单一驱动因素。

共享同一个名称的两种不同疾病

“肺癌”实际上是一个总称。约80%至85%的病例属于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中包括数种亚型，通常以相对较慢的速度生长和扩散。其余病例为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），这是一种较少见但侵袭性强得多的类型，与吸烟密切相关，也往往较早发生扩散。

这种区分并不只是学术上的。对小细胞肺癌开展的大规模基因分析显示，它携带的DNA变化模式不同于NSCLC，这有助于解释两者为何表现出如此不同的行为，以及医生为何会采用不同的治疗策略。明确患者属于哪一种类型，会影响之后几乎每一项治疗决策。

肿瘤生长背后的遗传开关

在NSCLC中，进一步观察驱动各个肿瘤的基因后，情况还会继续分化。有些肿瘤携带名为EGFR的基因变化。EGFR通常帮助细胞接收生长信号，而发生突变后，它会卡在“开启”状态，推动细胞持续分裂。研究人员在2004年发现，携带这种突变的肿瘤对吉非替尼（gefitinib）反应强烈。吉非替尼能够阻断这一异常信号。这一发现很早就有力地证明了：肿瘤的遗传特征可以预测哪种药物可能有效。

NSCLC的另一部分亚型则携带更为特殊的变化：两个基因融合成一个基因，从而产生持续活跃的生长信号。2007年，由Hiroyuki Mano领导的日本研究团队发现了这种融合，即EML4-ALK融合。与EGFR突变一样，它界定了一个独特的患者群体，这些患者的肿瘤可能对专门阻断该融合的药物产生反应。

KRAS突变更为常见，但在历史上更难以通过药物进行靶向。KRAS蛋白位于细胞生长信号机制的关键位置，而数十年来，其结构几乎使直接靶向它成为不可能。此后的研究表明，KRAS突变型肺肿瘤也并非完全相同。它们还可进一步分为具有不同生物学特征、不同免疫活动模式和不同脆弱性的亚组。这一发现为治疗曾被认为无法靶向的突变开辟了新的道路。

根据肿瘤遗传特征匹配药物

EGFR的故事并没有随着第一代药物出现而结束。肿瘤常常会产生新的突变，使其能够逃脱早期EGFR抑制剂，因此研究人员开发了旨在克服这种逃逸途径的新型药物。一项大型临床试验发现，在EGFR突变型NSCLC中，将奥希替尼（osimertinib）这一第三代EGFR抑制剂作为初始治疗时，与较早的EGFR靶向药物相比，它改善了治疗结果。EGFR故事的这两个阶段共同传达出同一个教训：靶向药物只对携带相应遗传变化的肿瘤有效，而这种匹配需要通过检测来确定，不能靠猜测。

教会免疫系统识别肿瘤

另一种策略几乎完全绕开肿瘤遗传学，转而通过免疫系统发挥作用。癌细胞可以利用一种称为PD-1/PD-L1通路的分子检查点。该通路通常可防止免疫细胞攻击人体自身的健康组织；癌细胞实际上是在挥动一面旗帜，告诉附近的免疫细胞停止攻击。阻断这一通路的药物能够解除这种抑制，使免疫细胞再次识别并攻击肿瘤。早期试验显示，这些抗体可在包括肺癌在内的多种癌症中产生持久反应。随后，一项专门针对晚期NSCLC的试验发现，与标准化疗相比，帕博利珠单抗（pembrolizumab）这一类阻断检查点的药物改善了生存，尤其是在肿瘤表面PD-L1蛋白水平较高的情况下。通过肿瘤活检测得的PD-L1水平，如今有助于判断哪些患者最可能获益。

为什么肿瘤总能找到绕过治疗的方法

即使治疗与肿瘤高度匹配，也往往最终会失效，其中一个主要原因就在肿瘤内部。对NSCLC肿瘤进行的详细追踪显示，单个肿瘤很少由完全相同的细胞组成。相反，它通常包含多个遗传特征不同的细胞群，这些细胞群并存并共同生长，这种现象称为肿瘤内异质性。与其把肿瘤看作一个单一对手，不如把它想成一群对手：药物可能消灭其中大多数，但仍会留下少数耐药成员。

这些存活下来的细胞群可能携带使其天然耐受当前药物的突变。治疗随后就像一个筛选器，清除敏感细胞，同时让耐药细胞得以增殖，并最终占据主导地位。这种克隆进化已在随时间追踪肿瘤的过程中被直接观察到，有助于解释为什么最初治疗成功后仍常常复发，也解释了为什么肿瘤学家越来越重视在治疗推进过程中监测新的突变，而不是假定最初的匹配能够无限期维持。

预防和早期发现仍然最为重要

尽管我们对肺癌遗传学的理解取得了诸多进展，但减少死亡最明确的着力点仍是最传统的做法：不要吸烟，如果正在吸烟就戒烟。对于因年龄和长期吸烟史而被认为属于高风险的人群，低剂量CT筛查可以在症状出现前寻找肺癌，所使用的扫描辐射剂量低于标准CT。是否进行这类筛查以及筛查频率，应取决于个人风险因素，最好与医疗服务提供者共同决定，而不是采用适用于所有人的统一建议。

过去70年来，肺癌研究已经从关于香烟的一项有力观察，发展为一张越来越详细的地图，用来描绘不同肿瘤之间的遗传和免疫特征。这张地图并没有让疾病变得更简单。恰恰相反，它揭示了以“肺癌”这一名称涵盖的不同版本可能有多少；每一种都有自身的脆弱点，也都有在受到挑战时进行适应的方式。

常见问题

参考文献

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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team

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