肿瘤如何在氧气不足的情况下生存

实体肿瘤生长迅速，速度往往超过周围血管扩张和供血的能力。新生血管需要时间形成，而肿瘤对氧气的需求可能超过血管所能输送的量。结果是，肿瘤组织中会出现一些区域——有时位于肿瘤深部——其氧气水平远低于正常水平。这种状况称为缺氧，许多实体癌中都会出现缺氧，但不同病例的程度并不相同。

正常细胞在没有氧气时会受到严重影响。癌细胞却不一定只是陷入困境并死亡，尽管确实有一部分会死亡。许多癌细胞会转而适应这种环境，启动一套以某种蛋白为核心的生存程序，而这种蛋白就像细胞的氧气计。

读取氧气水平的蛋白质

这种蛋白叫作 HIF-1α，是缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor）的简称。它属于一类称为转录因子的蛋白质，作用就像基因的开关：它们本身并不直接执行细胞日常的化学活动，但会决定哪些指令被读取并执行。当 HIF-1α 处于活跃状态时，它会进入细胞的控制中心——细胞核，与另一种蛋白质结合，二者共同开启一整组适合低氧生存的基因。

发现单一因子能够协调整个反应，是理解细胞如何应对氧气不足的重要转折点。研究人员 Gregg Semenza 早期对这一因子的分离和特征分析显示，它发挥的是主调控因子的作用，是缺氧反应背后的中央开关，而不是众多各自独立应对的基因之一。这一认识至今仍是理解缺氧生物学的基础。

随氧气水平变化而切换的开关

HIF-1α 的特殊之处在于，它的含量直接取决于周围有多少氧气，就像恒温器直接连接到室温，而不是由人手动调节的旋钮。当氧气充足时，一种叫作脯氨酰羟化酶的酶会对 HIF-1α 进行化学标记，使其被清除。只有在氧气存在时，这种标记过程才能进行，因为该酶需要氧气作为完成工作的原料。

被标记后，HIF-1α 会被一种叫作 VHL 的蛋白识别。VHL 的名称来自 Von Hippel-Lindau 综合征，该综合征中 VHL 基因会发生突变。随后，VHL 将被标记的蛋白交给细胞的蛋白质清除系统，由后者将其分解；这一过程几乎与 HIF-1α 的生成同时发生。在正常氧气条件下，这使 HIF-1α 的水平几乎始终维持在较低状态。

一旦氧气下降，整个过程就会停滞。没有氧气，进行标记的酶无法发挥作用，因此 HIF-1α 不再被标记为需要销毁。它会逐渐积累，进入细胞核，并开始开启目标基因。这一系统之所以精妙，正是因为它不需要单独的氧气传感器：氧气不足时，清除机制自然失效，而这种失效本身就是信号。

这个开关会开启什么

HIF-1α 激活后，会推动肿瘤细胞采取两种主要策略。第一种是召集新生血管，这一过程称为血管生成。HIF-1α 主要通过开启一种叫作 VEGF 的信号蛋白来完成这一点。VEGF 会向附近组织发出信号，促使其向缺氧区域生长新的血管分支。这确实是在尝试通过恢复血流来解决根本问题，但最终形成的血管往往结构紊乱且容易渗漏，并不完全具有正常功能。

第二种策略是改变细胞获取能量的方式。HIF-1α 会增强糖酵解的活性。糖酵解是一条不需要氧气即可分解葡萄糖的代谢途径。即使在有氧区域，许多癌细胞也会依赖这条途径，这种早已被认识到的现象称为 Warburg 效应。缺氧通过 HIF-1α 加剧了同样的代谢转变，使细胞即使在氧气变得稀缺的地方仍能持续产生能量。这并不意味着这些细胞失去了正确利用氧气的能力；而是说，它们转而采用了一种不需要氧气的替代性供能策略。

为什么低氧会让肿瘤更难治疗

缺氧不仅帮助癌细胞生存，还会直接削弱两种最常用的治疗方式。放射治疗主要通过产生损伤 DNA 的活性分子发挥作用，而这一过程在很大程度上依赖氧气的存在，才能使这种损伤固定下来。处于低氧区域的细胞，即使接受相同剂量的放射线，也明显更难被杀死，这种现象称为放射抗性。

化疗也面临类似问题。许多药物通过血液进入肿瘤，因此血供不足、结构发育不良的缺氧区域得到的药物会更少。再加上 HIF-1α 促成的代谢改变，缺氧肿瘤细胞会受到双重保护：到达它们那里的药物更少，而真正到达的药物面对的又是已经处于生存模式的细胞。这有助于解释为什么一些肿瘤对治疗的反应不均一：存活下来的细胞集中在最初就最难治疗的区域。

以 HIF-1α 为靶点是真实可行的治疗策略吗？

鉴于 HIF-1α 对肿瘤生存至关重要，它自然成为药物开发的目标，目前也是一个活跃的研究领域。治疗思路可以是直接阻断 HIF-1α，或干扰它开启的信号，例如 VEGF 驱动的血管生长。已有一些获批用于其他目的的疗法能够靶向 VEGF 信号通路，但这与直接阻断 HIF-1α 是不同的策略。

直接抑制 HIF-1α 仍处于实验阶段。目前还没有哪一种 HIF-1α 抑制剂本身成为已确立并获批的癌症治疗方法。挑战之一在于，缺氧和 HIF-1α 在不同癌症类型之间，甚至在同一肿瘤的不同区域内，表现并不完全相同。因此，在一种情况下效果良好的策略，在另一种情况下可能作用很小。

这告诉了我们什么，还有哪些问题尚未解决

HIF-1α 将一个基本的物理问题——氧气不足——转化为协调一致的生存反应。它重新调整血管生长，改变能量代谢，并因此使肿瘤更难通过标准放疗和化疗治疗。这一点已经得到充分确立。

远未解决的是，如何将这一认识转化为患者治疗方案中能够可靠应用的手段。缺氧在不同肿瘤之间差异很大，即使在同一个肿瘤内部，也会随时间发生显著变化，因此，一刀切的方法可能难以奏效。这个有助于解释部分肿瘤为何具有治疗抗性的氧气感知开关，目前还没有成为医生可以可靠操控的治疗杠杆，不过它仍是当今癌症研究中较为活跃的问题之一。