لماذا يتصرف سرطان الغدة الدرقية بشكل مختلف جدًا تبعًا للنوع الفرعي؟

أربعة أمراض مختلفة تحت اسم واحد

غالبًا ما يُناقش سرطان الغدة الدرقية كما لو كان مرضًا واحدًا. لكن الأطباء يميزون في الواقع عدة أنواع فرعية مختلفة، ولا تبدأ جميعها من المكان نفسه. يتكوّن سرطان الغدة الدرقية الحليمي والجريبي في الخلايا الجريبية، وهي الوحدات المنتجة للهرمونات في الغدة الدرقية. أما سرطان الغدة الدرقية النخاعي، فينشأ من مجموعة مختلفة تمامًا تُسمى الخلايا المجاورة للجريبات، أو الخلايا C، التي تنتج هرمونًا مختلفًا يسمى الكالسيتونين. بينما يتطور سرطان الغدة الدرقية الكشمي، وهو أندر الأشكال وأكثرها شراسة، عادةً عندما يفقد سرطان متمايز موجود مسبقًا هويته الأصلية بمرور الوقت.

ويكتسب هذا الأمر أهمية لأن الخلية التي ينشأ منها الورم تؤثر في كل ما يحدث تقريبًا لاحقًا: الجينات التي يختل عملها، وطريقة انتشار الورم، والعلاجات الفعالة، والمدة التي يُرجح أن يعيشها الشخص مع المرض. ويساعد فهم منشأ كل نوع فرعي على تفسير سبب اختلاف دلالة تشخيص سرطان الغدة الدرقية كثيرًا من مريض إلى آخر.

سرطان الغدة الدرقية الحليمي: الشكل الشائع القابل للبقاء على قيد الحياة غالبًا

يُعد سرطان الغدة الدرقية الحليمي، بفارق كبير، النوع الفرعي الأكثر تشخيصًا. ويميل إلى النمو ببطء، والانتشار أساسًا عبر العقد اللمفاوية القريبة بدلًا من الأعضاء البعيدة، كما يرتبط عمومًا بآفاق مواتية على المدى الطويل. وتحمل نسبة كبيرة من السرطانات الحليمية تغيرًا محددًا في جين يسمى BRAF، وغالبًا ما يكون هذا التغير متغيرًا يُعرف باسم V600E. يعمل BRAF طبيعيًا كمفتاح ترحيل، ينقل إشارات تخبر الخلية بموعد النمو. أما تغير V600E فيعلق هذا المفتاح في وضعية «التشغيل»، فتستمر الخلية في تلقي إشارة النمو حتى عندما لا ينبغي لها ذلك.

ولا يحمل كل سرطان حليمي هذه الطفرة، كما أن وجودها وحده لا يحدد مآل أي مريض بعينه. ومع ذلك، فهي إحدى أكثر المحركات التي جرى تحديدها باستمرار في هذا النوع الفرعي، وقد أصبحت هدفًا لبعض الأدوية الأحدث.

سرطان الغدة الدرقية الجريبي: الخلية نفسها، لكن جينات مختلفة

ينشأ سرطان الغدة الدرقية الجريبي أيضًا من الخلايا الجريبية، لكن خصائصه الجينية وسلوكه يختلفان عن السرطان الحليمي بطرق مهمة. فبدلًا من طفرات BRAF، ترتبط الأورام الجريبية في كثير من الأحيان بطفرات في جينات RAS، أو باندماج غير طبيعي لجينين هما PAX8 وPPARG، إذ يلتصقان معًا ليشكلا جينًا هجينًا.

كما يميل السرطان الجريبي إلى الانتشار بطريقة مختلفة. فالسرطان الحليمي يفضل العقد اللمفاوية القريبة، بينما يكون السرطان الجريبي أكثر ميلًا إلى دخول مجرى الدم والانتقال إلى مواقع بعيدة مثل الرئتين أو العظام. ويغير هذا الاختلاف الوحيد في نمط الانتشار طريقة متابعة الأطباء للمرض وتحديد مرحلته.

سرطان الغدة الدرقية النخاعي: خلية مختلفة تمامًا

يبدأ سرطان الغدة الدرقية النخاعي في الخلايا C، وليس في الخلايا الجريبية، ما يجعله مختلفًا عنها بيولوجيًا منذ البداية. ونظرًا إلى أن الخلايا C تنتج الكالسيتونين، فإن ارتفاع مستوى الكالسيتونين في الدم يمكن أن يكون مؤشرًا خاصًا بهذا النوع الفرعي.

ويرتبط سرطان الغدة الدرقية النخاعي ارتباطًا قويًا بطفرات في جين يسمى RET. وفي بعض الحالات، تكون هذه الطفرات موروثة وتنتقل داخل العائلات باعتبارها جزءًا من حالة وراثية أوسع تزيد أيضًا خطر الإصابة بأورام غدية أخرى. وفي حالات أخرى، تحدث طفرات RET في الورم نفسه فقط، من دون وجود نمط عائلي على الإطلاق. وفي كلتا الحالتين، يبدو أن RET هو المحرك الجيني المركزي وراء هذا النوع الفرعي.

سرطان الغدة الدرقية الكشمي: عندما يفقد السرطان هويته

سرطان الغدة الدرقية الكشمي نادر، لكنه يُعد من بين أكثر السرطانات شراسة المعروفة. وغالبًا ما يظهر عندما يمر سرطان حليمي أو جريبي موجود مسبقًا بعملية فقدان التمايز، وهي عملية تتخلى فيها الخلايا السرطانية عن السمات المتخصصة لنسيجها الأصلي وتبدأ في التصرف بصورة أقرب إلى الخلايا البدائية سريعة الانقسام. وكثيرًا ما تُكتشف طفرات في TP53، وهو جين يساعد الخلايا طبيعيًا على إصلاح الأضرار أو تدمير نفسها عندما يحدث خلل خطير، بالتزامن مع هذا التحول.

والنتيجة هي ورم ينمو بسرعة، ويغزو الأنسجة المحيطة، وغالبًا ما يقاوم العلاجات التي تحقق نتائج جيدة في مواجهة سرطان الغدة الدرقية المتمايز.

لماذا لا ينجح العلاج نفسه مع كل نوع فرعي؟

يظهر أحد أوضح الفروق بين الأنواع الفرعية في طريقة استجابتها للعلاج باليود المشع، وهو علاج يستغل ميل الغدة الدرقية الطبيعي إلى اليود لإيصال الإشعاع مباشرة إلى الخلايا السرطانية. تحمل خلايا الغدة الدرقية السليمة، وكثير من خلايا السرطان الحليمي والجريبي، بروتينًا يسمى ناقل الصوديوم واليود، يسحب اليود من مجرى الدم. ويعمل العلاج باليود المشع لأن الخلايا تمتص النسخة المشعة كما تمتص اليود العادي، فتتركز الجرعة الإشعاعية في المكان المطلوب تمامًا، إلى حد يشبه قفلًا لا يفتحه إلا مفتاح معين.

ويفتقر سرطان الغدة الدرقية النخاعي والكشمي عمومًا إلى هذا الناقل، إما لأنهما لم ينشآ أصلًا من خلايا تتعامل مع اليود، أو لأنهما فقدا هذه الخاصية أثناء فقدان التمايز. ومن دون وسيلة لسحب اليود إلى الخلايا، لا يجد العلاج باليود المشع ما يؤثر فيه كثيرًا. ويوضح هذا الاختلاف الجزيئي الواحد سبب كون العلاج نفسه عنصرًا أساسيًا في رعاية أحد الأنواع الفرعية، وغير ذي صلة عمليًا بنوع فرعي آخر.

تباين كبير في المآلات

تترجم هذه الفروق البيولوجية إلى بعض أوسع الفجوات في المآل بين أنواع السرطان. وترتبط سرطانات الغدة الدرقية المتمايزة، أي الحليمية والجريبية، بمعدلات بقاء مرتفعة على المدى الطويل لدى معظم المرضى. ويقع سرطان الغدة الدرقية الكشمي في الطرف المقابل تمامًا، إذ يُقاس البقاء الوسيط فيه عادةً بالأشهر لا بالسنوات. أما سرطان الغدة الدرقية النخاعي فيقع بينهما، مع اختلاف النتائج تبعًا لمدى التبكير في اكتشافه وما إذا كانت طفرة RET المسببة له موروثة أو نشأت في الورم وحده.

وهذه أنماط على مستوى السكان مستخلصة من متابعة عدد كبير من المرضى مع مرور الوقت. وهي تصف اتجاهات عامة، ولا تمثل توقعًا لحالة أي شخص بعينه.

لماذا ارتفعت أعداد التشخيصات كثيرًا؟

ازدادت تشخيصات سرطان الغدة الدرقية زيادة كبيرة خلال العقود الأخيرة، لكن التفسير ليس بالضبط كما يبدو للوهلة الأولى. ويعود الارتفاع بدرجة كبيرة إلى زيادة استخدام التصوير واكتشاف سرطانات الغدة الدرقية الحليمية الصغيرة بصورة أكثر روتينية، وهي أورام ربما لم تكن لتسبب أعراضًا أو تهدد حياة الشخص لو لم تُكتشف. وقد درس عالما الوبائيات Louise Davies وH. Gilbert Welch اتجاهات الإصابة هذه، وخلصا إلى أن النمط يشير بدرجة أكبر إلى زيادة الاكتشاف، لا إلى ارتفاع حقيقي في المرض. ولا يعني ذلك أن الاكتشاف ضار، أو أنه ينبغي تجاهل أي تشخيص فردي. بل يعني أن الأعداد المتزايدة، على مستوى السكان، تعكس في معظمها تحسن القدرة على العثور على أورام صغيرة غالبًا ما تنمو ببطء، وليس زيادة حقيقية مفاجئة في سرطان الغدة الدرقية الخطير.

الجينات توجه العلاجات الجديدة

لم يقتصر رسم خريطة الطفرات الخاصة بكل نوع فرعي على تفسير البيولوجيا، بل بدأ أيضًا في إعادة تشكيل العلاج. ونظرًا إلى أن طفرات RET تحرك نسبة مهمة من سرطانات الغدة الدرقية النخاعية، وتظهر أيضًا في بعض سرطانات الغدة الدرقية الأخرى، فقد انتقلت الأدوية المصممة لحجب نشاط RET تحديدًا إلى مرحلة الاختبارات السريرية. وفي تجربة قادتها Lori Wirth وزملاؤها، حقق دواء يستهدف RET يسمى selpercatinib استجابات مهمة لدى مرضى تحمل أورامهم تغيرات في RET. وتعكس هذه النتيجة تحولًا أوسع في طريقة التعامل مع سرطان الغدة الدرقية: إذ يجري توجيه العلاج بصورة متزايدة وفقًا للملف الجيني للورم بدلًا من تطبيق الطريقة نفسها على كل من يُصنّف على أنه مصاب بـ«سرطان الغدة الدرقية». ولا يزال من غير المعروف ما إذا كان هذا النوع من المطابقة الجينية سينجح بالقدر نفسه مع الأورام التي يحركها BRAF أو TP53.

ما الذي يعنيه هذا مستقبلًا؟

يوضح سرطان الغدة الدرقية نمطًا يُرى في مختلف مجالات طب الأورام: فالنسيج والخصائص الجينية أهم من مجرد نشوء السرطانات في العضو نفسه. فالورم الحليمي الذي يحركه BRAF، والورم الجريبي القائم على طفرة RAS أو اندماج PAX8-PPARG، والورم النخاعي الحامل لطفرة RET، والورم الكشمي الذي فقد هويته بسبب اضطراب TP53، ليست مجرد اختلافات بسيطة لمرض واحد. إنها حالات مرتبطة لكنها مختلفة فعلًا، تصادف أنها تنشأ في الغدة نفسها. وهذا التمييز هو بالضبط سبب اختلاف قرارات العلاج واستراتيجيات المتابعة والنقاشات المتعلقة بالمآل اختلافًا كبيرًا تبعًا للنوع الفرعي الذي يعاني منه الشخص فعليًا.