كيف تقرر الخلايا متى تنمو: العلم وراء mTOR والسرطان

تواجه كل خلية قرارًا أساسيًا مرات عديدة يوميًا: هل تنمو وتنقسم، أم تبقى ساكنة وتحافظ على مواردها؟ هذا الاختيار ليس عشوائيًا، بل يمر عبر مركز إشارات واحد يُسمى mTOR، وهو اختصار لـ mechanistic target of rapamycin، أي الهدف الآلي للراباميسين. يعمل mTOR مثل مسؤول توجيه، إذ يتحقق من الظروف قبل أن يمنح الخلية الإذن بالنمو. وتصب مستويات المغذيات واحتياطيات الطاقة وإشارات النمو القادمة من خارج الخلية كلها في نقطة القرار هذه.

وهذا الأمر مهم للغاية في السرطان. تحتاج الخلايا الورمية إلى كميات هائلة من المواد الخام كي تواصل الانقسام. وتجد سرطانات كثيرة طرقًا لإبقاء mTOR في وضعية «التشغيل»، بصرف النظر عما إذا كانت الظروف تدعم النمو فعلًا. ويساعد فهم كيفية قراءة mTOR لبيئة الخلية عادةً، وكيف يمكن أن يتعطل نظام القراءة هذا، على تفسير سبب تحوله إلى أحد أكثر الأهداف دراسةً في بيولوجيا السرطان.

بروتين واحد، وظيفتان مختلفتان

لا يعمل mTOR بمفرده، بل يعمل ضمن تجمّعين بروتينيين متميزين يُسمّيان mTORC1 وmTORC2، وهذا الفرق مهم. يحتوي كلا التجمعين على بروتين mTOR نفسه، لكنهما يرتبطان ببروتينات مختلفة ويستجيبان لإشارات مختلفة.

يُعد mTORC1 الأكثر فهمًا بين الاثنين. فهو يقرر مباشرةً ما إذا كانت الخلية ستبني بروتينات جديدة، أو يزداد حجمها، أو تعيد تدوير مكوّناتها بدلًا من ذلك. أما mTORC2 فيشارك بدرجة أكبر في بقاء الخلية وتشكيل بنيتها الداخلية، ولا تزال آلية تنظيمه أقل فهمًا بصورة كاملة. ويركز معظم ما نعرفه عن دور mTOR في السرطان، وتقريبًا كل دواء صُمم لتثبيطه، على mTORC1.

قراءة مخزن المؤن: كيف يستشعر mTOR الأحماض الأمينية

قبل أن يتمكن mTORC1 من العمل، يجب أن يكون في المكان المناسب أولًا. تعمل مجموعة من البروتينات الصغيرة تُسمى GTPases من نوع Rag كآلية جرد للأحماض الأمينية داخل الخلية، وهي اللبنات التي تُبنى منها البروتينات. عندما تكون الأحماض الأمينية وفيرة، تستقدم بروتينات Rag ‏mTORC1 إلى سطح الجسيم الحال، وهو حجرة داخل الخلية تؤدي أيضًا دور مركز لاستشعار المغذيات. وقد ساعدت أبحاث مختبر David Sabatini في إثبات أن خطوة الارتساء الفيزيائي هذه، وليس الإشارة الكيميائية وحدها، هي ما يسمح لـ mTORC1 بأن يصبح نشطًا.

تخيّل مدير مصنع لا يوافق على بدء تشغيل إنتاج جديد قبل أن يقف عند رصيف التحميل ويتأكد من وصول المواد الخام فعلًا. ولا يستطيع mTORC1 الاستجابة لإشارات النمو التي تشغّله بالكامل إلا بعد وصوله إلى الجسيم الحال والتأكد من وجود الأحماض الأمينية.

عندما ينخفض الوقود: مكبح الطاقة

ليست الأحماض الأمينية الشيء الوحيد الذي يراقبه mTOR. فهناك بروتين منفصل يُسمى AMPK يراقب إمداد الخلية بالطاقة ويتدخل عندما ينخفض هذا الإمداد. وعندما تكون الطاقة شحيحة، يقيّد AMPK نشاط mTORC1، جزئيًا عبر تنشيط بروتين كابح ترمّزه الجينان TSC1 وTSC2، وجزئيًا عبر التأثير مباشرةً في mTORC1 نفسه. وفي كلتا الحالتين تكون النتيجة واحدة: يتوقف النمو مؤقتًا إلى أن تتعافى احتياطيات الطاقة.

ويصب كل من نظام استشعار الطاقة ونظام استشعار الأحماض الأمينية في نقطة القرار نفسها. ولهذا السبب غالبًا ما يوصف mTOR بأنه مُدمِج للإشارات، لا مجرد مفتاح تشغيل وإيقاف. فهو يوازن بين عدة إشارات في الوقت نفسه، على غرار منظم حرارة يأخذ في الحسبان درجة الحرارة خارج المنزل وعدد الأشخاص الموجودين في الغرفة.

إشارات النمو القادمة من خارج الخلية

لا تمثل المغذيات الموجودة داخل الخلية سوى جزء من الصورة. إذ يستجيب mTOR أيضًا لإشارات هرمونية قادمة من أماكن أخرى في الجسم، وأبرزها الإنسولين وعامل نمو مرتبط به يُسمى IGF-1. وتفعّل هذه الهرمونات سلسلة ترحيل تُعرف باسم مسار PI3K-AKT، الذي ينقل الإشارة إلى داخل الخلية ويشغّل mTORC1 في نهاية المطاف. ويربط هذا mTOR ليس بالبيئة المحيطة بالخلية وحدها، بل بالحالة الأيضية الأوسع للجسم أيضًا، وهو أحد أسباب اهتمام الباحثين في السرطان منذ وقت طويل بإشارات الإنسولين وعوامل النمو.

عندما تفشل المكابح: mTOR في السرطان

تحافظ الجينات الكابحة للأورام، ومنها PTEN والجينان المتلازمان TSC1 وTSC2، عادةً على ضبط هذا النظام بأكمله. فهي تعمل كمكابح وتمنع mTOR من البقاء نشطًا عندما لا ينبغي له ذلك. وفي كثير من السرطانات، تتعرض هذه الجينات للطفرات أو الفقدان. ومن دونها، تصبح إشارات mTOR عالقة في وضعية «التشغيل». فتتصرف الخلية كما لو أن المغذيات وإشارات النمو متوافرة دائمًا بكثرة، حتى عندما لا تكون كذلك، ويمكن لهذا الاختلال أن يدفع النمو غير المنضبط المشاهد في الأورام.

وهذا نمط متكرر في بيولوجيا السرطان. فنادرًا ما يبتكر المرض آلية نمو جديدة تمامًا، بل يعطّل بدلًا من ذلك الضوابط التي صُممت لإبقاء آلية قائمة تحت السيطرة.

تثبيط نظام إعادة تدوير الخلية

من نتائج النشاط المستمر لـ mTORC1 أنه يثبط الالتهام الذاتي، وهي العملية التي تستخدمها الخلايا لتفكيك مكوّناتها التالفة وإعادة تدويرها. ويفعل mTORC1 ذلك عبر تعديل بروتين كيميائيًا كان سيطلق عملية إعادة التدوير لولا ذلك. وعندما ينخفض نشاط mTORC1، سواء بسبب نقص المغذيات أو ضغوط أخرى، يزول هذا التثبيط ويزداد الالتهام الذاتي. وغالبًا ما تُظهر السرطانات التي تعاني من فرط نشاط mTOR تثبيطًا للالتهام الذاتي أيضًا، ولا يزال الباحثون يعملون على تحديد ما يعنيه هذا التجمّع بالنسبة إلى سلوك الأورام مع مرور الوقت.

حجب المفتاح: الراباميسين وأقرباؤه

نظرًا إلى أن mTOR يقع في نقطة مركزية من هذه الشبكة، فقد أصبح هدفًا دوائيًا واضحًا. يثبط الراباميسين، الذي عُرّف في الأصل بوصفه ناتجًا لبكتيريا التربة، mTOR مباشرةً. ومنذ ذلك الحين، طُوّرت أدوية مرتبطة به تُسمى rapalogs، وحصل بعضها على الموافقة للاستخدام في أنواع معينة من السرطان، مع وصفها ومراقبتها من قبل الأطباء. وهذه علاجات موصوفة ومنظّمة خضعت للاختبار في بيئات سريرية. وهي تعمل بطريقة مختلفة تمامًا عن أي شيء يمكن للشخص تطبيقه أو تكراره عبر النظام الغذائي أو نمط الحياة وحدهما.

النظام الغذائي والصيام وmTOR: ما الذي تُظهره الأدلة فعلًا؟

نظرًا إلى أن mTOR يستجيب لتوافر المغذيات، فمن المعقول التساؤل عما إذا كان الصيام أو تقييد السعرات الحرارية أو أنظمة غذائية محددة قد تؤثر في نشاطه بطرق ذات صلة بالسرطان. وقد أظهرت الدراسات المختبرية والحيوانية أن هذه التدخلات يمكن أن تغيّر إشارات mTOR. لكن هذه الأدلة تأتي تقريبًا بالكامل من أبحاث مخبرية وحيوانية مضبوطة، لا من علاج راسخ للسرطان لدى البشر. ولا يُعد الصيام والأنظمة الكيتونية علاجات معتمدة أو مثبتة سريريًا للسرطان، كما أن الأبحاث الحالية لا تدعم استخدامهما بديلًا عن العلاج الطبي.

ما الذي لا يزال غير واضح؟

إن دور mTOR بوصفه مُدمِجًا للمغذيات والنمو راسخ جيدًا، لكن لا تزال هناك أسئلة قائمة. ولا يزال mTORC2 على وجه الخصوص مفهومًا جزئيًا فقط، رغم أنه يتكون من البروتين الأساسي نفسه الموجود في نظيره المدروس بصورة أفضل. ولا تزال كيفية تفاعل تثبيط الالتهام الذاتي مع التأثيرات الأخرى لفرط تنشيط mTOR في الأورام البشرية قيد البحث. وكذلك لا تزال متانة فوائد الأدوية المثبطة لـ mTOR عبر أنواع السرطان المختلفة غير محسومة. والواضح هو أن mTOR يقع عند تقاطع حقيقي بين الأيض والنمو، وهذا تحديدًا سبب كون تعطيل ضوابطه الطبيعية ذا عواقب كبيرة على مصير الخلية.