هل يرفع السكري من النوع الثاني خطر الإصابة بالسرطان؟

يؤثر السكري من النوع الثاني في مئات الملايين من الأشخاص حول العالم، وعلى مدى عقود طرح الباحثون سؤالاً أقل تداولاً إلى جانب المخاوف المعروفة بشأن أمراض القلب والكلى: هل يغيّر السكري أيضاً خطر إصابة الشخص بالسرطان؟ والإجابة التي خلصت إليها الدراسات السكانية الكبيرة والمراجعات التوافقية هي: نعم، ولكن بشروط. يرتبط السكري بارتفاع خطر الإصابة بعدة أنواع من السرطان مقارنةً بالأشخاص الذين لا يعانون منه. وهذا لا يعني أن السكري يسبب السرطان في كل حالة فردية، أو أن معظم المصابين بالسكري سيُصابون به. بل يعني أن الحالتين تظهران معاً، عبر مجموعات كبيرة من الأشخاص، بمعدل يفوق ما يمكن أن نتوقعه بالصدفة.

أنواع السرطان التي تُظهر أقوى الصلات

لا تتوزع هذه العلاقة بالتساوي في أنحاء الجسم. وتشير الأدلة الأكثر اتساقاً إلى سرطان الكبد وسرطان البنكرياس وسرطان القولون والمستقيم، وقد دُرس كل منها من خلال مراجعات منهجية وتحليلات تجميعية ضمت دراسات فردية عديدة. ويبدو أن الأشخاص المصابين بالسكري يواجهون خطراً أعلى للإصابة بهذه الأنواع الثلاثة مقارنةً بغير المصابين بالسكري. وتكون الصلة أقل وضوحاً، لكنها لا تزال موجودة، في سرطان بطانة الرحم وسرطان الثدي، حيث تصف التحليلات التجميعية الزيادة بأنها متواضعة وليست كبيرة.

ومن المفيد النظر إلى هذه الحالات باعتبارها درجات مختلفة من الارتباط، لا تأثيراً واحداً متطابقاً في كل الحالات. يقع سرطان الكبد والبنكرياس في أحد الطرفين، مع أقوى إشارة وأكثرها تكراراً عبر الدراسات. ويقع سرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم في الطرف الآخر؛ فالارتباط حقيقي لكنه أصغر. ويهم هذا النمط لأنه يشير إلى أن العلاقة لا يحركها على الأرجح عامل واحد يعمل بالطريقة نفسها في جميع أنحاء الجسم.

داخل الخلية: كيف يمكن للإنسولين وإشارات النمو أن يغذّيا الأورام

لفهم سبب احتمال تأثير السكري في نمو الأورام، من المفيد فهم ما يحدث داخل الجسم قبل التشخيص بوقت طويل. في السكري من النوع الثاني، تصبح الخلايا أقل استجابةً للإنسولين، وهي حالة تُسمى مقاومة الإنسولين. ويعوض البنكرياس ذلك بالطريقة التي قد يرفع بها الشخص صوته في غرفة صاخبة: إذ يفرز مزيداً من الإنسولين تدريجياً للحصول على الاستجابة نفسها، وهي حالة تُسمى فرط الإنسولين في الدم. وعلى مدى سنوات، يؤدي ذلك غالباً إلى ارتفاع سكر الدم، المعروف باسم فرط سكر الدم، ولهذا يتابع الأطباء التحكم طويل الأمد في سكر الدم باستخدام اختبار دم يُسمى HbA1c.

لكن الإنسولين ليس مجرد هرمون لتنظيم سكر الدم. فهو يعمل أيضاً كإشارة للنمو، ويتشارك في آلياته مع هرمون وثيق الصلة يُسمى IGF-1، يحفز الخلايا على الانقسام. ويمكن لكل من الإنسولين وIGF-1 تشغيل مسار خلوي داخلي يُسمى مسار PI3K/AKT/mTOR، وهو أشبه بدواسة الوقود التي تخبر الخلية بأن تنمو وتنقسم وتقاوم الموت. ويكون هذا المسار مضبوطاً بدقة في الخلية السليمة. أما في الخلية التي بدأت بالفعل في التحول إلى خلية سرطانية، فقد يؤدي ارتفاع إشارات الإنسولين وIGF-1 المزمن إلى الضغط على دواسة الوقود هذه بصورة متكررة، بما يرجح بقاء الخلايا غير الطبيعية وتكاثرها. وتقدم هذه الصورة الآلية، التي بُنيت على عقود من البحث في إشارات الإنسولين وعوامل النمو، جسراً بيولوجياً معقولاً بين حالة استقلابية وسلوك الورم، رغم أنها تصف قوة مساهمة وليست سبباً منفرداً.

وهناك مسار ثانٍ ذو صلة يتعلق بالالتهاب. فكثيراً ما تترافق مقاومة الإنسولين والسكري من النوع الثاني مع تنشيط مستمر منخفض المستوى لجهاز المناعة، يُسمى أحياناً الالتهاب المزمن منخفض الدرجة. ويمكن لهذه الحالة الالتهابية المستمرة أن تغير البيئة النسيجية المحيطة بالخلايا بطرق قد تفضل نمو الورم، مضيفةً تياراً بيولوجياً ثانياً يسير بالتوازي مع إشارة الإنسولين وIGF-1.

السمنة: الجذر المشترك وراء الحالتين

لا بد لأي تناول صادق للعلاقة بين السكري والسرطان أن يأخذ السمنة في الاعتبار. فزيادة الدهون في الجسم عامل خطر مستقلاً وثابتاً للإصابة بالسرطان، وهي أيضاً أكبر محرك منفرد للسكري من النوع الثاني. ويخلق هذا التداخل مشكلة حقيقية في التفسير: إذ يمكن لعامل مربك، هو السمنة في هذه الحالة، أن يؤثر في خطر الإصابة بالسكري وخطر الإصابة بالسرطان بحد ذاته، ما يجعل من الصعب معرفة مقدار العلاقة بين السكري والسرطان الذي يتعلق فعلاً بالسكري نفسه، مقارنةً بالدهون الزائدة واضطراب الاستقلاب اللذين يسبقان السكري في كثير من الأحيان.

وتشير الأبحاث المتعلقة بالسمنة واستقلاب السرطان إلى أن الأنسجة الدهنية الزائدة تغير الهرمونات الموجودة في الدورة الدموية، وجزيئات الإشارة المشتقة من الدهون، وطريقة التعامل مع الغلوكوز في أنحاء الجسم، فتخلق ظروفاً تفضل نمو الورم بصورة مستقلة عن تشخيص السكري رسمياً. وهذا لا يلغي العلاقة بين السكري والسرطان. لكنه يعني أن السكري يُفهم على الأرجح على نحو أفضل باعتباره علامة ظاهرة على اضطراب استقلابي أوسع وممتد زمنياً، لا سبباً منفرداً ومعزولاً يعمل وحده.

السكري بعد تشخيص السرطان: تأثير في البقاء على قيد الحياة

لا تنتهي العلاقة عند التشخيص. فالأشخاص الذين يعانون بالفعل من السكري من النوع الثاني عند إصابتهم بالسرطان يميلون إلى تحقيق بقاء إجمالي أسوأ بعد ذلك مقارنةً بمرضى السرطان الذين لا يعانون من السكري، وفقاً لمراجعة منهجية كبيرة وتحليل تجميعي للوفيات طويلة الأمد. ومن المرجح أن تكون الأسباب متعددة ومتداخلة لا سبباً واحداً: فقد يعقد السكري الجراحة والتعافي، ويحد من بعض خيارات العلاج، ويترافق مع حالات صحية أخرى، وربما يدعم نمو الورم من خلال مسارات الإنسولين والالتهاب نفسها الموضحة أعلاه. وهذه النتيجة نمط إحصائي على مستوى السكان، وليست تنبؤاً بمصير أي مريض بعينه، لكنها توضح سبب تحول تدبير السكري غالباً إلى جزء من رعاية السرطان، بدلاً من أن يكون مسألة منفصلة ومتوازية.

هل تغيّر أدوية السكري خطر الإصابة بالسرطان؟

في ضوء هذه الخلفية، تساءل الباحثون بطبيعة الحال عما إذا كانت الأدوية المستخدمة لعلاج السكري تؤثر هي نفسها في خطر الإصابة بالسرطان، وقد تغيرت الصورة هنا بمرور الوقت مع وصول أدلة أفضل.

يخفض Metformin، وهو أكثر أدوية السكري الفموية استخداماً، سكر الدم، وقد ارتبط في الدراسات الرصدية المبكرة بانخفاض معدل الإصابة بالسرطان والوفيات بين المصابين بالسكري. وأثارت هذه الإشارة، إلى جانب التأثيرات المعروفة لـ Metformin في استقلاب الطاقة الخلوية، حماساً حقيقياً لاحتمال أن يعمل الدواء علاجاً للسرطان بحد ذاته. واختبرت تجربة عشوائية كبيرة، قادتها Pamela Goodwin وزملاؤها، هذه الفكرة مباشرةً لدى أشخاص مصابين بسرطان الثدي المبكر، إذ قارنت Metformin بدواء وهمي أضيف إلى العلاج المعياري. ولم تجد تحسناً ذا دلالة في البقاء الخالي من المرض الغازي. وبالنظر إلى الرابط الرصدي ونتيجة التجربة معاً، فقد تشير العلاقة الظاهرة بين Metformin وانخفاض خطر الإصابة بالسرطان لدى مرضى السكري جزئياً إلى اختلافات صحية ونمط حياة تميز مستخدمي Metformin عن المرضى الآخرين، وليس إلى تأثير مباشر مضاد للسرطان للدواء، رغم أن هذا لا يزال مجالاً نشطاً للبحث.

كما مر العلاج بالإنسولين بمرحلة من القلق وإعادة التقييم. فقد أثارت دراسة رصدية مبكرة على مجموعة من المرضى مخاوف من أن Insulin glargine، وهو نظير طويل المفعول للإنسولين، قد يحمل خطراً أعلى للإصابة بالسرطان مقارنةً بتركيبات الإنسولين الأخرى. وأُخذ هذا القلق بجدية كافية لإجراء مزيد من الدراسة، لكن تجربة عشوائية كبيرة مخصصة للعلاج بالإنسولين القاعدي لم تجد زيادة ذات دلالة في خطر الإصابة بالسرطان. وتذكرنا هذه الواقعة بأن الإشارات الرصدية، مهما بدت مقلقة في البداية، تحتاج إلى تأكيد من تصاميم تجارب أكثر صرامة قبل أن ينبغي أن تغير طريقة علاج حالة مثل السكري.

ماذا يعني ذلك، وما الذي لا يزال مجهولاً؟

الصورة العامة التي تظهر متماسكة لكنها غير مكتملة. فالسكري من النوع الثاني يرتبط بارتفاع خطر الإصابة بعدة أنواع من السرطان، وبأوضح صورة في سرطان الكبد والبنكرياس والقولون والمستقيم، وبزيادات أصغر إلى حد ما في سرطان بطانة الرحم وسرطان الثدي. وتقدم الإشارات المزمنة المرتفعة للإنسولين وIGF-1، التي تعمل من خلال مسارات خلوية محفزة للنمو، إلى جانب الالتهاب منخفض الدرجة، تفسيراً بيولوجياً معقولاً لجزء من هذا النمط. وتزيد السمنة الصورة تعقيداً، إذ تسبق الحالتين وتؤثر فيهما، ما يجعل الفصل بين مساهمة السكري الخاصة والاضطرابات الاستقلابية التي ترافقه غالباً أمراً صعباً فعلاً.

لكن الأدلة لا تدعم تحويل أي دواء للسكري إلى علاج للسرطان، ولا اعتبار تشخيص السكري تنبؤاً بالإصابة بالسرطان. ويأتي معظم ما نعرفه من الملاحظة على مستوى السكان، وهي قوية في اكتشاف الأنماط، لكنها محدودة في إثبات السبب والنتيجة المباشرين. والخلاصة العملية أضيق وأكثر فائدة من أي من الطرفين المتطرفين: فالسكري خيط واحد في قصة استقلابية أكبر لا يزال الباحثون يعملون على تفكيكها بالكامل، ومن المعقول أن يكون جزءاً من الحوار بين المرضى وفرقهم الطبية حول خطر السرطان والرعاية الصحية عموماً، لا حكماً بحد ذاته.