لماذا تعتمد بعض الخلايا السرطانية على الأكسجين بدلًا من السكر

على مدى جزء كبير من القرن العشرين، سيطرت ملاحظة واحدة على طريقة تفكير العلماء في استخدام السرطان للطاقة. ففي عشرينيات القرن الماضي، لاحظ عالم الكيمياء الحيوية أوتو واربورغ أمرًا غريبًا بشأن الخلايا الورمية التي زرعها في مختبره. فعندما يتوفر الأكسجين، تستخدم معظم الخلايا الأكسجين لحرق الوقود بكفاءة داخل الميتوكوندريا، وهي الأجزاء التي تعمل مثل محطات توليد الطاقة في الخلية. لكن الخلايا الورمية واصلت استخدام مسار أسرع لكنه أقل كفاءة يُسمى تحلل السكر، إذ تفكك السكر للحصول على الطاقة حتى مع توفر كمية وفيرة من الأكسجين. وصف واربورغ هذا النمط، الذي يُسمى الآن تحلل السكر الهوائي أو تأثير واربورغ، ورأى أنه يعكس اختلافًا جوهريًا في طريقة توليد الخلايا السرطانية للطاقة.

شكّلت تلك الملاحظة الواحدة أبحاث السرطان لعقود. وقد فسّرت بعض الظواهر الغريبة التي لاحظها الأطباء من قبل، مثل امتصاص الأورام كميات كبيرة على نحو غير معتاد من الغلوكوز، وهي خاصية لا تزال تُستخدم اليوم في فحوصات التصوير لتحديد مواضع السرطان. لكن عند طرح سؤال عمّا إذا كانت كل خلية سرطانية تتصرف بهذه الطريقة، يتضح أن إجابة العقود الأخيرة أكثر تعقيدًا مما اقترته الصورة الأصلية.

ميتوكوندريا سليمة، وليست آلية معطوبة

من المفيد تصحيح أحد أوجه سوء الفهم الشائعة في وقت مبكر. فميل الخلية إلى تحلل السكر لا يعني أن الميتوكوندريا فيها متضررة أو عديمة الفائدة. وقد وجدت الأبحاث التي استعرضت أيض السرطان أن كثيرًا من الخلايا الورمية تحتفظ بميتوكوندريا قادرة تمامًا على إجراء الفسفرة التأكسدية، وهي العملية المعتمدة على الأكسجين التي تنتج طاقة تفوق بكثير ما ينتجه تحلل السكر وحده لكل جزيء غلوكوز.

وبعبارة أخرى، تختار كثير من الخلايا السرطانية تحلل السكر، ولو لبعض الوقت على الأقل، بدلًا من أن تكون مجبرة عليه بسبب عطل في آليتها الداخلية. ولهذا التمييز أهمية. فإذا كانت الميتوكوندريا لا تزال تعمل، تستطيع الخلية التحول مجددًا نحو الفسفرة التأكسدية عندما تتغير الظروف، وهذا بالضبط ما لاحظه الباحثون في عدة حالات محددة ومدروسة جيدًا.

الخلايا السرطانية الشبيهة بالخلايا الجذعية تعتمد غالبًا على الفسفرة التأكسدية

ربما يأتي أوضح استثناء للصورة النمطية عن حرق السكر من الخلايا الجذعية السرطانية، وهي مجموعة فرعية صغيرة من الخلايا داخل الورم يُعتقد أنها قادرة على إعادة تكوينه، وغالبًا ما ترتبط بالمقاومة بعد العلاج. ففي ابيضاض الدم النقوي الحاد، وهو أحد سرطانات الدم، حدد الباحثون مجموعة نادرة من الخلايا الجذعية لابيضاض الدم تبقى في حالة هدوء ولا تنقسم، وتعتمد بدرجة كبيرة على الفسفرة التأكسدية بدلًا من تحلل السكر. وأظهر فريق بحثي أن قتل هذه الخلايا الهادئة بشكل انتقائي كان ممكنًا من خلال حجب بروتين للبقاء مرتبط بهذا الاعتماد التأكسدي، وهو ما كشف أيضًا مدى اختلاف سلوك هذه الخلايا عن سلوك معظم خلايا الورم.

وظهر نمط مشابه في الورم الدبقي، وهو نوع من أورام الدماغ. فقد أظهرت الخلايا الدبقية الشبيهة بالخلايا الجذعية أيضًا نمطًا أيضيًا يفضل الفسفرة التأكسدية على تحلل السكر، مقارنة بالخلايا غير الجذعية في الورم. وتشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن الخلايا الأكثر ارتباطًا ببقاء الورم على المدى الطويل ليست بالضرورة الخلايا التي تتصرف وفق الوصف الكلاسيكي الذي قدمه واربورغ.

النجاة من العلاج: دراسة حالة في سرطان البنكرياس

تقدم مقاومة الأدوية نافذة أخرى على هذا التعقيد. ففي نماذج مخبرية لسرطان البنكرياس، غيّرت الخلايا التي نجت من إيقاف جين محفز للسرطان أيضها باتجاه وظيفة الميتوكوندريا بدلًا من تحلل السكر. واعتمد هذا التحول جزئيًا على إشارات من جينين معروفين للسرطان، هما KRAS وMYC، ويمكن لكل منهما إعادة تشكيل طريقة توليد الخلية للطاقة، وكذلك طريقة نموها. وأصبحت الخلايا الناجية تعتمد على الميتوكوندريا العاملة للاستمرار، وهو اعتماد لم يكن موجودًا في الخلايا الورمية الأصلية الحساسة للأدوية.

ولهذا الأمر أهمية علاجية، لأن خلايا كهذه، أي الخلايا المتبقية بعد العلاج، تكون غالبًا بذرة عودة المرض. فإذا كان المرض المتبقي يعتمد على الفسفرة التأكسدية بدلًا من تحلل السكر، فقد لا تستهدف الأساليب المصممة فقط وفق نموذج واربورغ الخلايا التي يُرجح أن تسبب الانتكاس.

الانتشار إلى أعضاء أخرى يفضل استراتيجية أيضية مختلفة

يتطلب الانتشار إلى أعضاء بعيدة جهدًا أيضيًا كبيرًا، ويبدو أن الخلايا التي تنجح في ذلك تستعين بالميتوكوندريا أكثر من تحلل السكر. فقد وجدت دراسة للخلايا الورمية المنتشرة في الدم، وهي الخلايا التي تنفصل عن الورم وتدخل مجرى الدم، أن زيادة نشاط بروتين يحفز بناء الميتوكوندريا دفعت الخلايا إلى الاعتماد بدرجة أكبر على الفسفرة التأكسدية. وكانت الخلايا التي تحمل هذا النمط أكثر احتمالًا للانتشار بنجاح، في عمل ارتبط بمجموعة فاليري لوبلو البحثية. وتشير النتيجة إلى أن الأيض التأكسدي يمثل شيئًا يمكن للخلايا السرطانية استدعاؤه لأداء مهمة محددة وشاقة، وليس مجرد بقايا من علم الأحياء الطبيعي.

يمكن للورم أن يعمل بوقودين في الوقت نفسه

حتى داخل الورم الواحد، لا تتصرف جميع الخلايا بالطريقة نفسها. فبعض المناطق، التي تكون غالبًا ضعيفة الإمداد بالأكسجين، تعتمد بدرجة كبيرة على تحلل السكر وتطلق اللاكتات، وهو ناتج ثانوي لتحلل السكر، باعتباره فضلات. أما الخلايا الأخرى القريبة، التي تحصل على الأكسجين بصورة أفضل، فيمكنها امتصاص ذلك اللاكتات وحرقه عبر الفسفرة التأكسدية بدلًا من استخدام الغلوكوز مباشرة. وقد وصف الباحثون هذا الترتيب، الذي يُسمى أحيانًا ناقل اللاكتات، بأنه نوع من تقسيم العمل بين مجموعتين من الخلايا داخل الورم نفسه.

يمكن تصور الأمر على أنه أقل شبهًا بمحرك واحد، وأكثر شبهًا ببلدة صغيرة تتحول فيها نفايات مصنع إلى مادة خام لمصنع آخر. ويعقّد هذا التعاون الداخلي أي استراتيجية علاجية مبنية على هدف أيضي واحد وموحد، إذ إن قطع إمداد الغلوكوز وحده قد لا يؤثر في الخلايا التي تعمل على اللاكتات المعاد تدويره.

هل يمكن استهداف الفسفرة التأكسدية مباشرة؟

إذا كانت بعض الخلايا السرطانية تعتمد على الفسفرة التأكسدية، فإن حجبها يصبح سؤالًا بحثيًا واضحًا. وقد أظهرت الدراسات المخبرية أن الميتفورمين، وهو دواء يُستخدم منذ فترة طويلة لعلاج السكري من النوع الثاني، يحجب جزءًا أساسيًا من آلية توليد الطاقة في الميتوكوندريا، ما يبطئ نمو الورم في النماذج قبل السريرية. وقد أدى هذا الاكتشاف إلى زيادة الاهتمام بتطوير أدوية تتداخل تحديدًا مع إنتاج الطاقة في الميتوكوندريا داخل الخلايا السرطانية.

لكن لم يتحول أي من ذلك إلى علاج معتمد للسرطان يقوم على حجب الفسفرة التأكسدية. ولا تزال الأبحاث في معظمها قبل سريرية، وقد أُجريت على خطوط خلوية ونماذج حيوانية، ولم تُثبت صحتها لدى المرضى. وهذا اتجاه بحثي واعد، وليس علاجًا متاحًا اليوم.

صورة أكثر مرونة مما تصوره واربورغ

تصف هذه النتائج مجتمعة أيض السرطان بأنه قابل للتكيف، وليس ثابتًا. فقد تعتمد الخلايا السرطانية على تحلل السكر، أو الفسفرة التأكسدية، أو الغلوتامين الذي تتم معالجته عبر مسارات ميتوكوندرية، وذلك تبعًا لعوامل تشمل جيناتها، وموقعها داخل الورم، والمرحلة التي يمر بها المرض. وقد ثبت أيضًا أن MYC، إضافة إلى دوره في مثال سرطان البنكرياس المذكور أعلاه، يدفع الخلايا إلى حرق الغلوتامين عبر الأيض الميتوكوندري، وهو مسار يختلف عن تحلل السكر الكلاسيكي.

وتُسمى هذه المرونة، التي يُشار إليها غالبًا باسم اللدونة الأيضية، الآن سمة مميزة لأيض السرطان، وليست مجرد هامش على تأثير واربورغ. كما تفسر سبب عدم وجود إجابة واحدة عن سؤال ما إذا كان السرطان يعتمد على السكر. فبعض الخلايا يفعل ذلك، وخصوصًا في المناطق الفقيرة بالأكسجين من الورم. بينما تعتمد خلايا أخرى، ومنها المجموعات الشبيهة بالخلايا الجذعية والمقاومة للأدوية والمنتشرة الموصوفة هنا، على الآلية المعتمدة على الأكسجين التي ظن واربورغ أن الخلايا السرطانية تخلت عنها إلى حد كبير.

ولهذا الأمر دلالة واضحة على الطريقة التي ينبغي أن يفسر بها المرضى الادعاءات الشائعة حول تجويع السرطان من خلال الحمية أو الصيام. فخفض تناول السكر لا يؤدي إلى تجويع الورم بشكل موحد، لأن كثيرًا من الخلايا الأكثر صلة بالانتكاس والانتشار لا تعتمد أساسًا على تحلل السكر المدفوع بالغلوكوز للبقاء. ولا تزال أبحاث الأيض في هذا المجال حقلًا علميًا نشطًا، وليست أساسًا لاستبدال رعاية السرطان المعيارية القائمة على الأدلة.