كيف يشخّص العلم الحديث سرطان الرئة ويعالجه

لا يزال سرطان الرئة أحد الأسباب الرئيسية للوفاة بالسرطان في العالم، متفوقًا على معظم أنواع السرطان الأخرى من حيث عدد الأرواح التي يحصدها سنويًا. ولهذا العبء تفسير تاريخي واضح. يُعد تدخين السجائر أكبر عامل خطر منفرد، وقد ثبت هذا الارتباط للمرة الأولى من خلال أبحاث وبائية دقيقة أجراها Richard Doll وAustin Bradford Hill قبل أكثر من سبعين عامًا. وكانت دراستهما من أوائل الدراسات التي أثبتت إحصائيًا إمكانية ربط عادة شخصية شائعة بمرض محدد، كما غيّرت طريقة تفكير الباحثين في مخاطر السرطان على نطاق أوسع.

ولا يزال التدخين حتى اليوم عامل الخطر السائد والأثبت صلة بالمرض، ولذلك تركز برامج الوقاية والتحري بدرجة كبيرة على المدخنين الحاليين والسابقين. لكن سرطان الرئة ليس مرضًا واحدًا؛ فهو اسم يشمل عدة سرطانات مختلفة بيولوجيًا، تُشخَّص وتُحدَّد مراحلها وتُعالَج بطرق مختلفة. وفهم هذه الاختلافات هو المفتاح لفهم الرعاية الحديثة لسرطان الرئة.

مرضان تحت اسم واحد

يقسم الأطباء سرطان الرئة إلى فئتين رئيسيتين تختلفان اختلافًا كبيرًا في سلوكهما. فنحو ثمانية أو تسعة من كل عشرة حالات هي سرطان الرئة غير صغير الخلايا، أو NSCLC، وهي مجموعة تضم عدة أنماط فرعية وتنمو عمومًا بوتيرة أكثر تدرجًا. أما الحالات المتبقية فهي سرطان الرئة صغير الخلايا، أو SCLC، الذي يميل إلى النمو بسرعة والانتشار مبكرًا، وغالبًا قبل أن يسبب أعراضًا يلاحظها الشخص.

يمكن تشبيه ذلك بنوعين من الحرائق. فسرطان NSCLC يشبه حريقًا يمكن، إذا اكتُشف مبكرًا، احتواؤه أحيانًا في غرفة واحدة. أما سرطان SCLC فيشبه حريقًا يكون قد انتشر غالبًا في أرجاء المبنى بحلول الوقت الذي يشم فيه أحدهم رائحة الدخان. وهذا الاختلاف في السلوك هو سبب اتباع مسارين علاجيين منفصلين تقريبًا تمامًا للسرطانين، وهو أمر سنعود إليه لاحقًا في هذا المقال.

اكتشاف المرض ورسم خريطة لانتشاره

لأن سرطان الرئة المبكر لا يسبب أعراضًا غالبًا، فإن اكتشافه قبل انتشاره أمر بالغ الأهمية. وقد وجدت تجربة عشوائية كبيرة اختبرت التحري بالتصوير المقطعي المحوسب منخفض الجرعة، الذي يستخدم جرعة إشعاع أقل من التصوير المقطعي المحوسب التقليدي، أن تحري المدخنين الحاليين والسابقين المعرضين لخطر مرتفع خفّض الوفيات الناجمة عن سرطان الرئة مقارنة بعدم إجراء التحري. ولا يعني ذلك أن التصوير المقطعي المحوسب للتحري مناسب للجميع؛ إذ ينطبق تحديدًا على الأشخاص الذين يستوفون معايير خطر محددة تستند إلى العمر وتاريخ التدخين، ويُتخذ هذا القرار بالتشارك مع الطبيب، لا بمبادرة فردية.

بعد اكتشاف الورم، يحتاج الأطباء إلى معرفة مدى انتشاره قبل اختيار المسار العلاجي. وهذا هو دور تحديد المرحلة وفق نظام TNM، وهو نظام يصف حجم الورم، وما إذا كانت العقد اللمفاوية القريبة مصابة، وما إذا كان السرطان قد وصل إلى أعضاء بعيدة. وتوجّه معايير تحديد المرحلة المعتمدة حاليًا كلًا من تقدير المآل واختيار العلاج في مختلف أنواع سرطان الرئة. فقد يُعالَج ورم صغير وموضّع اكتُشف مبكرًا بطريقة تختلف كثيرًا عن ورم انتشر على نطاق واسع، حيث تصبح العلاجات التي تصل إلى الجسم كله ضرورية. ومن هذا المنظور، يعمل تحديد المرحلة كخريطة لكل ما يأتي لاحقًا، وليس مجرد تصنيف.

مواءمة العلاج مع بيولوجيا الورم في NSCLC

في سرطان NSCLC، يعتمد العلاج بدرجة متزايدة على النمط الجزيئي للورم، وليس على حجمه وموقعه فقط. وتحمل نسبة مهمة من أورام NSCLC طفرة في جين يُسمى EGFR، الذي يساعد الخلية طبيعيًا على استقبال الإشارات التي تخبرها بموعد النمو. أما النسخة الطافرة منه فتظل عالقة في وضعية «النمو». وقد صُممت أدوية تُعرف باسم مثبطات التيروزين كيناز، أو TKIs، لحجب تلك الإشارة العالقة، وتميل الأورام التي تحمل هذه الطفرات المحددة إلى الاستجابة لمثبطات TKIs بطريقة لا تستجيب بها أورام NSCLC الأخرى عمومًا. ولا يزال هذا الارتباط، الذي اكتُشف في عام 2004، أحد أوضح الأمثلة في علم الأورام على مواءمة الدواء مع البيولوجيا الكامنة للورم بدلًا من موقعه.

ومن بين الأدوية التي تستهدف EGFR، أظهر خيار أحدث يُسمى osimertinib نتائج أفضل كعلاج أولي من مثبطات EGFR الأقدم، وقد برهنت على ذلك تجربة عشوائية قارنت النهجين مباشرة. لكن هذا لا يعني أن كل مريض لديه طفرة EGFR يتلقى العلاج نفسه؛ إذ يؤثر النمط الفرعي المحدد للطفرة، والعلاجات السابقة، وعوامل سريرية أخرى في القرار.

أما الجين الثاني، KRAS، فتحدث تغيرات فيه في كثير من أورام NSCLC، لكن بروتينه الطافر اعتُبر لعقود طويلة أملس أكثر من اللازم بحيث لا يمكن لأي دواء أن يرتبط به. ثم تبيّن أن نسخة معينة من هذه الطفرة، تُسمى KRAS G12C، تحتوي على جيب صغير أمكن للكيميائيين استغلاله أخيرًا. وقد أظهرت التجارب السريرية منذ ذلك الحين أن الأدوية المصممة خصيصًا لهذه الطفرة يمكنها تقليص الأورام التي تحملها. وقد امتدت الفجوة بين اكتشاف طفرات KRAS في السرطان وإنتاج دواء قادر أخيرًا على التأثير فيها عبر عقود، وهو تذكير بأن ليس كل اكتشاف جيني يتحول سريعًا إلى علاج.

تسخير جهاز المناعة

لا يتحدد كل ورم من أورام NSCLC بجين نمو واحد معيب. فالكثير منها يتهرب من جهاز المناعة من خلال حيلة مختلفة: عرض بروتين يُسمى PD-L1 على سطحه، بما يرسل إشارة إلى الخلايا المناعية القريبة للتراجع. ومثبطات نقاط التفتيش المناعية هي أدوية صُممت لحجب هذه الإشارة، مما يحرر الخلايا المناعية للتعرف على الورم ومهاجمته. وتُظهر أدلة التجارب أن الأورام ذات المستويات المرتفعة من PD-L1 تميل إلى الاستجابة لهذه الأدوية بصورة أفضل من الأورام ذات المستويات المنخفضة أو غير القابلة للكشف، ولهذا أصبح اختبار PD-L1 خطوة روتينية في تخطيط علاج NSCLC المتقدم. وترفع النتيجة المرتفعة احتمالات الاستفادة، لكنها لا تضمنها، كما أن بعض الأورام التي تحتوي على قدر قليل من PD-L1 القابل للكشف تستجيب للعلاج المناعي لأسباب لم تُفهم بالكامل بعد.

وبالنسبة إلى كثير من المرضى المصابين بسرطان NSCLC المتقدم غير حرشفي الخلايا، الذين تفتقر أورامهم إلى طفرة قابلة للاستهداف، فقد ثبت أن إضافة العلاج المناعي إلى العلاج الكيميائي المعتاد تطيل البقاء مقارنة بإعطاء العلاج الكيميائي وحده. وأصبح هذا المزيج نقطة بداية شائعة للأورام التي لا تحمل طفرة EGFR أو طفرة KRAS G12C أو تغيرًا مشابهًا قابلًا للاستهداف.

سرطان الرئة صغير الخلايا: استراتيجية مختلفة

كان علاج SCLC أصعب تاريخيًا من علاج NSCLC، ويرجع ذلك أساسًا إلى أنه ينمو وينتشر بسرعة كبيرة، بحيث يكون متقدمًا غالبًا عند اكتشافه. ولسنوات، كان العلاج الكيميائي وحده هو النهج المعياري للمرض واسع المرحلة، مع تحسن محدود على المدى الطويل. وفي الآونة الأخيرة، ثبت أن إضافة العلاج المناعي إلى العلاج الكيميائي تطيل البقاء في حالات SCLC واسع المرحلة مقارنة بالعلاج الكيميائي وحده، ما يمثل أحد أوائل التطورات العلاجية المهمة لهذا النوع من السرطان منذ سنوات. ولم يؤد ذلك إلى سد الفجوة مع نتائج NSCLC، لكنه غيّر ما يُعد علاج الخط الأول المعياري لهذا المرض.

ما الذي تحسمه الأدلة وما الذي لا تحسمه

مجتمعةً، حوّلت العقودان الماضيان سرطان الرئة من مرض واحد يُعالَج بطريقة واحدة إلى مجموعة من السرطانات المحددة بيولوجيًا، يُواءَم كل منها، حيثما أمكن، مع علاج صُمم لعوامله المحركة الخاصة. ولا يزال تحديد المرحلة هو الأساس الذي يستند إليه كل قرار علاجي، كما أن التحري لا يفيد إلا الفئة المحددة التي اختُبر فيها، ولا تزال المؤشرات الحيوية مثل EGFR وKRAS G12C وPD-L1 تصف احتمالات الاستفادة، لا نتائج مؤكدة.

وتحمل أورام NSCLC كثيرة أيًا من هذه التغيرات القابلة للاستهداف حاليًا، كما لا يزال SCLC يفتقر إلى ذلك النوع من الدقة العلاجية المدفوعة بالمؤشرات الحيوية والمتاح الآن في NSCLC. ولا تزال معرفة أي المرضى سيستجيبون لدواء موجّه معين أو لعلاج مناعي، وإلى أي مدة، مجالًا نشطًا للبحث وليست مسألة محسومة. وبالنسبة إلى أي شخص مشخص بسرطان الرئة، تصف هذه النتائج الأدلة على مستوى السكان؛ أما تحويلها إلى خطة علاج محددة فيعتمد على تقييم شامل يجريه فريق الأورام.