لماذا يسبب السرطان فقدانًا شديدًا للوزن وهزالًا عضليًا لا يمكن للطعام إصلاحهما؟

يتصور كثير من الناس أن فقدان الوزن المرتبط بالسرطان مجرد نتيجة لتناول كمية أقل من الطعام. يشعر المريض بالغثيان، ويتخطى بعض الوجبات، ويفقد وزنه. لكن لدى كثير من مرضى السرطان، تحدث داخل الجسم عملية أكثر تعقيدًا بكثير. تُسمى هذه العملية البيولوجية دنف السرطان، وهي تستمر في استهلاك العضلات والدهون حتى عندما تكون السعرات الحرارية متاحة وحتى عندما يتناول الشخص طعامه بصورة طبيعية. إن فهم سبب حدوث ذلك يوضح بعض الجوانب الأكثر إحباطًا وخطورة في رعاية مرضى السرطان.

متلازمة، وليست مجرد جوع

توصل الأطباء والباحثون إلى إجماع دولي في عام 2011، بقيادة الطبيب والباحث Kenneth Fearon وزملائه، بشأن التعريف الفعلي لدنف السرطان. ووفقًا لذلك التعريف، فإن الدنف هو فقدان مستمر للكتلة العضلية الهيكلية، أي النسيج الخالي من الدهون الذي يتكون منه جسم العضلات، مع فقدان الدهون أو بدونه. والأهم أنه لا يمكن عكسه بالكامل من خلال الدعم الغذائي التقليدي وحده.

وهذه النقطة الأخيرة هي ما يميز الدنف عن التجويع العادي. فالشخص الذي لا يتناول كمية كافية من الطعام سيستعيد عادةً الوزن الذي فقده عندما تعود كمية الطعام إلى مستواها الطبيعي. أما الشخص المصاب بدنف السرطان، فقد لا يستعيده حتى مع الحصول على سعرات حرارية وبروتين كافيين. ويستمر فقدان العضلات في التقدم لأن المشكلة لا تتمثل في نقص الوقود، بل في تغير طريقة معالجة الجسم للوقود المتاح لديه.

استجابة الجسم المناعية تقلب عملية الأيض ضد الجسم نفسه

يرتبط جزء كبير من هذا التغير بالالتهاب. إذ تطلق الأورام واستجابة الجهاز المناعي لها بروتينات إشارية صغيرة تُسمى السيتوكينات، ومنها IL-6 وTNF-alpha، وهي تساعد عادةً على تنسيق دفاعات الجسم ضد العدوى أو الإصابة. لكن في دنف السرطان، تدور هذه السيتوكينات في الجسم بمستويات مرتفعة باستمرار، وتنتقل إلى مناطق تتجاوز الورم نفسه بكثير.

وتصل هذه السيتوكينات إلى الكبد والدماغ والعضلات الهيكلية، حيث تدفع عملية الأيض إلى حالة هُزالية: تفكك أكبر للأنسجة، وبناء أقل للأنسجة، واستهلاك أعلى للطاقة أثناء الراحة. ولهذا السبب يوصف الدنف غالبًا بأنه عملية جهازية تشمل الجسم كله، وليس أمرًا محصورًا في المنطقة التي ينمو فيها الورم.

كيف تتفكك العضلات من الداخل

تخضع العضلات لعملية تجدد مستمرة. فخلاياها تبني البروتين وتفككه باستمرار، وتحافظ العضلات السليمة على توازن تقريبي بين العمليتين. أما في دنف السرطان، فيميل هذا التوازن بشدة نحو التفكك. ويصبح نظام خلوي للتخلص من الفضلات يُسمى نظام ubiquitin-proteasome، والذي يضع عادةً علامات على البروتينات التالفة أو غير الضرورية ثم يتخلص منها، مفرط النشاط في الأنسجة العضلية. ويبدأ هذا النظام في تفكيك بروتينات العضلات السليمة بسرعة تفوق قدرة الجسم على استبدالها، كما لو أن فريقًا لإعادة التدوير تلقى أمرًا بالعمل لساعات إضافية على مواد ليست في الواقع نفايات.

ويضيف مسار منفصل لكنه مرتبط بالأمر إلى المشكلة. فـ Myostatin وactivin جزيئان إشارِيان يضعان عادةً كابحًا طبيعيًا لنمو العضلات، من خلال عملهما عبر مستقبل يُسمى ActRIIB. وعندما يصبح هذا المسار مفرط النشاط، فإنه يعزز إشارة التفكك ويثبط قدرة العضلات على إعادة البناء. وفي فئران مصابة بالسرطان، أدى حجب مستقبل ActRIIB إلى عكس هزال العضلات وإطالة البقاء، وهي نتيجة لافتة توصلت إليها دراسة قبل سريرية عام 2010. ولا يعني هذا الاكتشاف أن الاستراتيجية نفسها تنجح لدى المرضى البشر. لكنه يشير إلى خطوات محددة في عملية الهزال قد يكون من المفيد استهدافها مستقبلًا.

لماذا تتراجع الشهية

لا يفسر هزال العضلات وحده سبب فقدان كثير من مرضى السرطان أيضًا اهتمامهم بتناول الطعام، حتى الأطعمة التي كانوا يستمتعون بها سابقًا. يكمن جزء من الإجابة في بروتين تنتجه الأورام يُسمى GDF15، ويُعرف أيضًا باسم MIC-1. ينتقل GDF15 عبر مجرى الدم ويؤثر في مستقبل موجود في مركز التحكم بالشهية في الدماغ، فيرسل فعليًا إلى الجسم إشارة بأنه شبع بالفعل.

في الدراسات التي أُجريت على الحيوانات، أدى حجب هذه الإشارة، إما بإزالة GDF15 أو بالتدخل في مستقبله، إلى عكس فقدان الشهية وفقدان الوزن الشبيه بالدنف المصاحب له. وكما هو الحال في أبحاث ActRIIB، جاءت هذه النتائج من نماذج حيوانية، وليس من علاجات بشرية مؤكدة. لكنها تساعد مع ذلك على تفسير سبب عدم كون فقدان الشهية لدى مرضى السرطان مجرد أمر نفسي أو مجرد أثر جانبي للعلاج. فقد يكون مدفوعًا مباشرةً بجزيء ينتجه الورم نفسه.

الأنسجة الدهنية لا تنكمش فحسب، بل تتغير

لا يقتصر فقدان الدهون في الدنف على إفراغ الخلايا الدهنية لمخزونها، رغم أن ذلك يحدث بالفعل من خلال عملية متسارعة تُسمى تحلل الدهون، وهي تفكك الدهون المخزنة إلى أحماض دهنية يستطيع الجسم حرقها للحصول على الطاقة. ويبدو أن النسيج الدهني نفسه يغير طبيعته لدى بعض المرضى.

فالدهون البيضاء، التي تخزن الطاقة عادةً فحسب، قد تكتسب خصائص الدهون البنية التي تولد الحرارة، وهي عملية يسميها الباحثون التسمير أو التحول إلى النسيج البني. وتحرق الأنسجة التي تخضع لهذه العملية طاقةً أكبر من الدهون العادية، حتى أثناء الراحة، مما يزيد العجز الكلي في الطاقة الذي يدفع إلى فقدان الوزن. وبالاقتران مع زيادة الالتهاب، تعني هذه التغيرات في الأنسجة الدهنية أن الدنف يستنزف احتياطيات الطاقة في الجسم من أكثر من اتجاه في الوقت نفسه.

لماذا يغير الدنف مسار العلاج

الدنف ليس مجرد عرض يسير جنبًا إلى جنب مع السرطان. إذ تشير الأدلة السريرية إلى أنه يؤثر بصورة مستقلة في مدى قدرة المرضى على تحمل العلاج، وفي شعورهم يومًا بعد يوم، وفي مدة بقائهم على قيد الحياة، وذلك بمعزل عن تأثيرات الورم نفسه. وغالبًا ما يتحمل المرضى الذين يعانون فقدانًا كبيرًا للعضلات جرعات علاجية أقل، ويصابون بمضاعفات أكثر، ويبلغون عن جودة حياة أقل من المرضى الذين لديهم أورام مشابهة لكن من دون دنف.

ولهذا السبب، ينظر الأطباء بصورة متزايدة إلى الكتلة العضلية، وليس إلى حجم الورم أو مرحلته فقط، باعتبارها مؤشرًا مهمًا على الكيفية التي قد يتطور بها مرض المريض.

محاولات علاج الدنف مباشرةً

إذا كان لفقدان الشهية وتفكك العضلات محركات جزيئية يمكن تحديدها، فمن الطبيعي أن نتساءل عما إذا كانت الأدوية التي تستهدفها قد تساعد. تستخدم إحدى المقاربات التي اختُبرت في التجارب السريرية ناهضًا لمستقبلات الغريلين، وهو دواء صُمم لمحاكاة هرمون الجوع غريلين. وقد دُرس دواء يُسمى anamorelin في تجربتين كبيرتين عشوائيتين من المرحلة الثالثة، شملتا مرضى مصابين بسرطان الرئة والدنف.

زاد الدواء الشهية ووزن الجسم مقارنةً بالدواء الوهمي، لكنه لم يحسن قوة العضلات أو وظيفتها بصورة موثوقة، وكانت آثاره في النتائج الأطول مدة محدودة. وتوضح هذه التجارب نمطًا أوسع في أبحاث الدنف: فالتدخلات التي تعالج جزءًا واحدًا فقط من المشكلة، سواء كان الشهية أو الالتهاب أو تفكك العضلات، نادرًا ما تعالج المتلازمة بمفردها، لأن مسارات متعددة تكون نشطة عادةً في الوقت نفسه.

التعايش مع الدنف بينما يستمر العلم في التقدم

لا يعني أي مما سبق أن التغذية غير مهمة للشخص المصاب بالسرطان. فلا يزال الحصول على كمية كافية من البروتين والسعرات الحرارية مهمًا للراحة والقوة وتحمل العلاج. لكن الأدلة هنا تعني أن فقدان الوزن غير المفسر أو هزال العضلات لدى مريض السرطان ليس مشكلة يستطيع الطعام وحده حلها، ولا ينبغي التعامل معه على أنه فشل في النظام الغذائي أو قوة الإرادة.

إنه متلازمة بيولوجية لها محركاتها الخاصة، ولم يرسم الباحثون خريطة تفصيلية لعدد منها إلا خلال العقدين الماضيين. وينبغي لأي شخص يلاحظ فقدانًا غير مفسر للوزن أو ضعفًا أثناء علاج السرطان أن يطرح الأمر مع فريق رعايته المتخصص في الأورام، إذ قد يتيح التعرف المبكر إلى الدنف خيارات أكثر من الانتظار حتى يصبح متقدمًا. إن الآليات الموصوفة هنا، أي الإشارات الالتهابية، وتجدد بروتينات العضلات، وإشارات الورم المثبطة للشهية، والتغيرات في الأنسجة الدهنية، أصبحت مرسومة إلى حد معقول. أما تحويل هذه الخريطة إلى علاجات تساعد المرضى بصورة موثوقة، فلا يزال تحديًا مفتوحًا ونشطًا.