ما المعنى الحقيقي لطفرات BRCA بالنسبة إلى خطر الإصابة بالسرطان؟

ربما يكون BRCA1 وBRCA2 من أشهر جينات السرطان في العالم، ويرجع ذلك تقريبًا بالكامل إلى ارتباطهما بسرطان الثدي. لكن هذه الشهرة تقلل من أهمية الوظيفة الفعلية لهذين الجينين، وتبسّط أكثر مما ينبغي معنى حدوث طفرة في أحدهما بالنسبة إلى صحة الشخص. فَوِراثة نسخة معيبة تغيّر نظامًا أساسيًا لإصلاح DNA داخل كل خلية في الجسم، وينعكس هذا التغيير الواحد على عدة سرطانات مختلفة، وليس سرطانًا واحدًا فقط. ويساعد فهم ما تغيّره طفرة BRCA فعلًا، وما لا تضمنه، على تفسير سبب إمكانية مواجهة شخصين يحملان الطفرة نفسها نتائج مختلفة جدًا.

ما الذي يفعله BRCA1 وBRCA2 فعلًا داخل الخلية السليمة؟

BRCA1 وBRCA2 جينان مثبطان للأورام، أي إن وظيفتهما الطبيعية هي إبقاء نمو الخلايا وانقسامها تحت السيطرة. وتحديدًا، يساعدان على إصلاح أحد أخطر أنواع تلف DNA التي قد تتعرض لها الخلية: انقطاع شريطي الحلزون المزدوج لـDNA في الوقت نفسه. وتصلح الخلايا هذا النوع من الانقطاع باستخدام عملية تُسمى إعادة التركيب المتماثل، إذ تنسخ النسخة السليمة من الجزء المتضرر من كروموسوم مطابق، وتستخدمها قالبًا لإعادة بناء الجزء المكسور بدقة.

يمكن تشبيه ذلك بإصلاح تمزق في كتاب من خلال نسخ الصفحة المفقودة من نسخة مطابقة، بدلًا من مجرد لصق حافتي الصفحة الممزقة والأمل في أن تظل الجملة مفهومة. وتُعد بروتينات BRCA1 وBRCA2 مساعدين أساسيين في عملية النسخ الدقيقة هذه. وعندما يحمل أحد هذين الجينين طفرة، تظل لدى الخلايا طرق أخرى، أقل دقة، لترقيع DNA المكسور، لكن هذه الطرق الاحتياطية أكثر عرضة للأخطاء. ومع مرور الوقت، يسمح هذا الإصلاح الأقل دقة للخلايا المتضررة والطافرة بالبقاء وتراكم تغييرات إضافية قد تحولها في النهاية إلى خلايا سرطانية. وقد اكتُشف الجينان نفسيهما في أوائل تسعينيات القرن العشرين، أولًا BRCA1 ثم BRCA2، وهو عمل قدّم للباحثين تفسيرًا جزيئيًا للتجمع الملحوظ منذ فترة طويلة لحالات سرطانَي الثدي والمبيض في بعض العائلات.

ما حجم الخطر الإضافي الذي نتحدث عنه فعلًا؟

بالنسبة إلى سرطانَي الثدي والمبيض، فإن زيادة الخطر الناتجة عن طفرة في BRCA1 أو BRCA2 كبيرة وثابتة علميًا. وقد وجدت دراسات تجميعية كبيرة تابعت آلاف حاملي الطفرات مع مرور الوقت أن خطر الإصابة بسرطان الثدي مدى الحياة يتجاوز كثيرًا خطرًا يقارب 12% مدى الحياة لدى عامة السكان، مع ارتفاع خطر سرطان المبيض أيضًا، ولا سيما لدى حاملي طفرات BRCA1. وهذه متوسطات مستخلصة من مجموعات كبيرة، وليست تنبؤات فردية. فقد يكون الخطر الفعلي لامرأة معينة أعلى أو أقل بدرجة مهمة من هذه المتوسطات، تبعًا للطفر​ة المحددة التي تحملها، والتاريخ السرطاني في عائلتها، وعوامل أخرى لا يزال الباحثون يعملون على تحديدها بدقة.

ومن المهم أيضًا أن BRCA1 وBRCA2، رغم ما يُذكران به غالبًا معًا، جينان مختلفان ولهما أنماط خطر مختلفة إلى حد ما. فكلاهما يزيد خطر الإصابة بسرطانَي الثدي والمبيض، لكن التوازن بين السرطانين، وكذلك العمر المعتاد لبدء الإصابة، يختلف بين الجينين. وهذا أحد أسباب تعامل المستشارين الوراثيين مع نتيجة BRCA1 ونتيجة BRCA2 على أنهما معلومتان مرتبطتان لكن متميزتان، وليستا تسميتين قابلتين للتبادل.

بعيدًا عن سرطانَي الثدي والمبيض: البنكرياس ومواقع أخرى

لا يتوقف خطر السرطان المرتبط بطفرات BRCA عند الأعضاء التناسلية. فقد وجدت بيانات من مجموعات تابعت حاملي الطفرات زيادة في حدوث سرطان البنكرياس، ويبدو أن الارتباط أقوى لدى حاملي BRCA2 منه لدى حاملي BRCA1. وسرطان البنكرياس أقل شيوعًا بكثير من سرطان الثدي عمومًا، لذلك حتى ارتفاع الخطر النسبي يترجم إلى عدد مطلق أصغر من الحالات، لكن الارتباط حقيقي وقد أثّر في طريقة متابعة بعض العائلات عالية الخطر.

كما وجدت دراسات أوسع لخطر السرطان لدى حاملي BRCA2 ارتفاعًا في معدلات عدة سرطانات أخرى، إلى جانب سرطانَي الثدي والمبيض وسرطان البنكرياس، إلا أن الأدلة المتعلقة بأي نوع إضافي واحد من السرطان أضعف عمومًا من بيانات سرطانَي الثدي والمبيض، كما يختلف حجم الخطر الإضافي بدرجة كبيرة حسب نوع السرطان. ولا يزال العلم في هذا المجال يستكمل التفاصيل بدلًا من تقديم أرقام محسومة، وهو ما يذكّر بأن طفرة BRCA ينبغي النظر إليها باعتبارها تحولًا عامًا في القابلية للإصابة بالسرطان، لا عامل خطر لمرض واحد فقط.

لماذا لا يعني وجود الطفرة نفسها الخطر نفسه للجميع؟

من أكثر النتائج إثارة للاهتمام في هذا المجال مدى اختلاف الاختراقية، أي الاحتمال الفعلي لأن يُصاب حامل الطفرة بالسرطان، بين الأفراد وبين الدراسات. فقد أنتجت التقديرات المبنية على مجموعات مختلفة جرى تجنيدها بطرق مختلفة أرقامًا متباينة بوضوح للخطر الناتج عن ما يُفترض أنه النوع نفسه من الطفرات. ويعكس بعض هذا التباين اختلافات بيولوجية حقيقية بين العائلات والمجموعات السكانية؛ بينما يرتبط بعضه الآخر بكيفية اختيار كل دراسة للمشاركين، إذ إن العائلات التي لديها تاريخ سرطاني شديد الوضوح تكون أكثر ميلًا إلى طلب الفحص الجيني من الأساس.

ويضيف تاريخ المجموعات السكانية طبقة أخرى من التعقيد. فبعض طفرات BRCA1 وBRCA2 المحددة يظهر بمعدل أعلى بكثير في مجتمعات معينة، ولا سيما لدى السكان اليهود الأشكناز، لأن عددًا صغيرًا من الأسلاف حمل الطفرة قبل أجيال ونقلها إلى عدد كبير من ذريتهم. وتُسمى هذه طفرة مؤسِّسة، وهذا يعني أن استراتيجيات الفحص الجيني واستشارات الخطر قد تختلف بصورة معقولة باختلاف الأصل العرقي، رغم أن البيولوجيا الأساسية للطفرة نفسها واحدة في كل مكان.

الطفرات الجرثومية مقابل الطفرات الجسدية: منشآن مختلفان للخلل الجيني نفسه

ومن المهم أيضًا معرفة مصدر طفرة BRCA. فالطفرة الجرثومية تكون موجودة في كل خلية تقريبًا من خلايا الجسم منذ الولادة، وتُورث من أحد الوالدين، ويمكن نقلها إلى الأبناء. أما الطفرة الجسدية فتنشأ، في المقابل، في خلايا معينة فقط، وغالبًا داخل الورم نفسه، في وقت ما خلال حياة الشخص، ولا تكون موروثة أو قابلة للنقل إلى الجيل التالي. ويمكن لكلا النوعين من الطفرات تعطيل وظيفة الإصلاح نفسها داخل الخلية السرطانية، لكن الطفرة الجرثومية وحدها تحمل دلالات بالنسبة إلى أفراد عائلة الشخص وبالنسبة إلى خطر إصابته بسرطان ثانٍ غير مرتبط لاحقًا في حياته. وهذا التمييز أحد أسباب الحاجة غالبًا إلى الاستشارة الوراثية، وليس إلى فحص الورم وحده، لتفسير المعنى الحقيقي لنتيجة BRCA بالنسبة إلى مريض معين.

متى توجه حالة BRCA العلاج؟ المنطق وراء مثبطات PARP

إن خلل الإصلاح نفسه الذي يزيد خطر الإصابة بالسرطان أوجد أيضًا فرصة في علاج السرطان. فقد أظهرت أعمال مخبرية، من بينها دراسة محورية أجراها فريق بحثي بقيادة Alan Ashworth، أن الخلايا التي تفتقر إلى BRCA1 أو BRCA2 الوظيفي تكون أكثر عرضة على نحو انتقائي لأدوية تُسمى مثبطات PARP، والتي تعيق مسارًا احتياطيًا منفصلًا لإصلاح DNA. وتستطيع الخلايا السليمة عادةً تحمل فقدان ذلك المسار الاحتياطي لأن نظام إعادة التركيب المتماثل لديها لا يزال يعمل. لكن الخلية التي فقدت بالفعل إصلاحها المعتمد على BRCA، كما هو الحال في كثير من الخلايا السرطانية الحاملة لطفرة BRCA، لا تستطيع التعويض، ويثبت اجتماع الضررين أنه قاتل للخلية.

وتُسمى هذه العلاقة، التي تصبح فيها عيوب يمكن لكل منها على حدة أن يبقى قابلًا للحياة قاتلةً عند اجتماعها، الفتك الاصطناعي، وهي المبدأ الذي يفسر سبب تحول حالة طفرة BRCA إلى عامل مهم في بعض قرارات العلاج. ومن المهم توضيح ما يعنيه هذا وما لا يعنيه: فمثبطات PARP نهج علاجي دُرس في السرطانات المصحوبة بخلل في الإصلاح المرتبط بـBRCA، وليست علاجًا شافيًا، كما يختلف استخدامها ونتائجها تبعًا لنوع السرطان، والعلاج السابق، والبيولوجيا الفردية.

ماذا تخبر نتيجة BRCA الشخصَ فعلًا؟

مجتمعةً، ترسم الأدلة العلمية صورة BRCA1 وBRCA2 بوصفهما جينين يغيران احتمالات الإصابة بعدة سرطانات، أحيانًا بدرجة كبيرة، من دون أن يحددا مصير أي شخص بشكل قاطع. ويُعد خطرَا سرطانَي الثدي والمبيض الأكثر توثيقًا من حيث القياس؛ أما مخاطر سرطان البنكرياس والسرطانات الأخرى فهي حقيقية، لكنها أقل دقة في القياس؛ كما تختلف الاختراقية نفسها بدرجة كافية بين العائلات بحيث لا تقدم المتوسطات إلا قدرًا محدودًا من الفائدة لأي شخص بعينه. وتُعد القرارات المتعلقة بالفحص أو المتابعة أو خيارات مثل الجراحة التي تقلل الخطر قرارات فردية بدرجة كبيرة، ومن الأفضل مناقشتها مع مستشار وراثي أو طبيب يمكنه تقييم الطفرة المحددة، والتاريخ العائلي، والأصل العرقي للشخص، بدلًا من الاعتماد على إحصاء واحد يشمل عموم السكان.