طفرات KRAS في السرطان: كيف أصبح جين كان يُعدّ «غير قابل للاستهداف دوائياً» هدفاً علاجياً

يوجد داخل كل خلية بشرية تقريباً بروتين يُسمى KRAS. وهو يتصرف كمفتاح صغير، ينتقل بين وضعي «التشغيل» و«الإيقاف» استجابةً للإشارات القادمة من خارج الخلية. وعندما يكون في وضع التشغيل، يخبر الخلية بأن الوقت مناسب للنمو والانقسام. ويعمل هذا المفتاح من خلال الارتباط بأحد جزيئين صغيرين شبيهين بالوقود؛ يُسمى أحدهما GTP عندما يكون نشطاً، والآخر GDP بعد أن يوقف نفسه مجدداً. وفي الخلية السليمة، يعود KRAS إلى وضع الإيقاف خلال لحظات، فيعمل ذلك ككابح مدمج يحافظ على إشارات النمو قصيرة ومضبوطة.

ينتمي KRAS إلى عائلة من الجينات تُسمى الجينات المسرطِنة، وهي جينات يمكن أن تدفع الخلية نحو الإصابة بالسرطان عندما يطرأ تغيير على سلوكها الطبيعي. تبدأ المشكلة عندما تغير طفرة شكل KRAS بالقدر الكافي بحيث يفقد القدرة على إيقاف نفسه. وتتمثل طريقته المعتادة في استهلاك جزيء الوقود الخاص به كوسيلة لإيقاف التشغيل، لكن الأشكال الطافرة تستمر في استخدام ذلك الوقود من دون أن تعيد المفتاح إلى وضع الإيقاف. ويشبه الأمر إلى حد ما دواسة وقود عالقة عند مستوى الضغط الكامل. وبمجرد أن يُقفل KRAS في وضع «التشغيل»، فإنه يواصل تفعيل سلسلتين رئيسيتين من الأوامر داخل الخلية، تُعرفان باسم مساري RAF-MEK-ERK وPI3K-AKT، وهما اللذان يخبران الخلية عادةً بالنمو فقط عند الحاجة الفعلية. وعندما يعلق المفتاح، لا تتوقف تلك الإشارات، وتستمر الخلية في الانقسام بعد فترة طويلة من الوقت الذي كان ينبغي لها فيه التوقف.

مُسبِّب شائع عبر أنواع السرطان

يُعد KRAS أحد أكثر الجينات المسرطِنة تعرضاً للطفرات في السرطانات البشرية بمختلف أنواعها. ويظهر بصورة خاصة في سرطانات البنكرياس والقولون والمستقيم والرئة، إذ تحمل نسبة كبيرة من الأورام شكلاً من أشكال طفرة KRAS. ويعود الاهتمام بجينات RAS إلى أوائل ثمانينيات القرن العشرين، عندما اكتشف الباحثون أن النسخ الفيروسية الطافرة من هذه الجينات يمكن أن تحول الخلايا العادية إلى خلايا شبيهة بالخلايا السرطانية. وقد جعل هذا العمل جينات RAS من أوائل الجينات المسرطِنة البشرية التي جرى تحديدها على الإطلاق، وأطلق بحثاً عن طرق لتثبيط البروتين الطافر مباشرةً، وهو بحث استغرق وقتاً أطول بكثير مما توقعه أي شخص.

لماذا قاوم KRAS الأدوية لعقود؟

على الرغم من تحديده بوصفه محركاً للسرطان في وقت مبكر جداً، اكتسب KRAS سمعة باعتباره هدفاً «غير قابل للاستهداف دوائياً»، أي بروتيناً مسبباً للمرض لم تستطع العلاجات الوصول إليه ببساطة. ولأكثر من ثلاثين عاماً، ظلت هذه السمعة قائمة. وكانت ميزتان في البروتين مسؤولتين إلى حد كبير عن ذلك. أولاً، سطحه أملس ومستدير، ولا يحتوي على الجيوب أو الأخاديد العميقة التي تحتاج الأدوية عادةً إلى الارتباط بها، كما لو كنت تحاول الإمساك بقطعة رخام لا مقبض لها. ثانياً، يرتبط KRAS بجزيء الوقود بقوة استثنائية، وهذا الوقود وفير داخل الخلايا. لذلك لم يكن أمام أي دواء يحاول منافسته على الموقع نفسه فرصة تُذكر للفوز.

الجيب الخفي الذي غيّر الصورة

جاء الاختراق في عام 2013، على يد مجموعة بحثية قادها Kevan Shokat، إذ حددت جيباً في KRAS لم يره أحد من قبل. ولم يكن هذا الجيب موجوداً إلا بجوار طفرة محددة، تُعرف باسم G12C، حيث تُستبدل وحدة البناء في الموضع 12 من البروتين بوحدة تُنشئ موقعاً جديداً قابلاً للتفاعل الكيميائي. ويفتح هذا الاستبدال أخدوداً قريباً، أو جيباً تفارغياً، يختبئ بعيداً عن الطرف الرئيسي الذي يؤدي فيه البروتين وظيفته، ولا يكون موجوداً على الإطلاق في النسخة السليمة من KRAS. ولأن الجيب لا يوجد إلا بجوار الموقع الطافر، كان من الممكن لدواء مصمم ليتلاءم معه أن يرتبط بـKRAS المسبب للسرطان، مع ترك البروتين الطبيعي في الخلايا السليمة من دون تأثير.

تحويل الاكتشاف إلى علاج

أدت هذه الرؤية البنيوية في نهاية المطاف إلى أدوية حقيقية. فقد أدى أولها، sotorasib، إلى تقليص الأورام الحاملة لطفرة G12C في الدراسات المخبرية، وكان جزء من تأثيره ناتجاً عن مصدر غير متوقع: إذ بدا أنه يوقظ جهاز المناعة، فيجذب الخلايا المناعية المكافحة للسرطان إلى الورم، إلى جانب تأثيره المباشر في KRAS. وانتقلت هذه النتائج إلى البشر. ففي المرضى المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا الذين تحمل أورامهم طفرة G12C، أدى sotorasib إلى انكماش ملحوظ للأورام لدى نسبة مهمة سريرياً من المشاركين، وهي أدلة كانت قوية بما يكفي لدعم استخدامه علاجاً موجهاً، أي علاجاً يستهدف الخلل الجزيئي المحدد الذي يقود الورم بدلاً من استهداف جميع الخلايا المنقسمة على نطاق واسع.

وأظهر دواء ثانٍ يعمل بآلية مشابهة، هو adagrasib، فعالية مماثلة في النماذج المخبرية ولدى المرضى المصابين بسرطانات تحمل طفرة G12C. وقد أثبت الدواءان معاً أن تثبيط KRAS مباشرةً، الذي كان يُعد مستحيلاً في السابق، يمكن أن ينجح فعلياً في العيادة، على الأقل بالنسبة إلى هذه الطفرة الواحدة وفي هذا السياق المرضي الواحد.

عندما تقاوم الأورام

لا يقضي أي من الدواءين على السرطان نهائياً. ومع مرور الوقت، تطور أورام كثيرة عولجت بمثبطات G12C مقاومة مكتسبة، فتجد طريقة للالتفاف على الدواء الذي كان يسيطر عليها في السابق. وتكتسب بعض الأورام طفرات جديدة تماماً في KRAS نفسه، فتمنع الدواء من الارتباط به من الأساس. بينما تترك أورام أخرى KRAS من دون تغيير، وتعيد بدلاً من ذلك تنشيط إشارات النمو نفسها في اتجاه المصب عبر مسار مختلف، كما لو أن حركة المرور وجدت طريقاً التفافياً حول طريق مغلق. ولا يزال الباحثون يحاولون فهم المسار الذي يسلكه كل ورم والسبب وراء ذلك.

ما بعد G12C: فصل لم يكتمل بعد

لا تمثل G12C سوى جزء من جميع طفرات KRAS الموجودة في السرطان. فالمتغيرات الشائعة الأخرى، ومنها G12D وG12V، تعيد تشكيل البروتين بطريقة مختلفة ولا تنشئ الجيب نفسه الملائم للدواء، ما يجعل استهدافها مباشرةً أكثر صعوبة بكثير. وقد دفعت هذه الفجوة البحث نحو مثبطات pan-KRAS، وهي أدوية صُممت لحجب عدة أشكال طافرة في آن واحد، إلى جانب استراتيجيات الجمع بين الأدوية التي تحجب KRAS وعلاجات تستهدف أجزاء أخرى من شبكة إشارات النمو نفسها. ولم ينتج أي من هذه الأساليب حتى الآن مستوى الأدلة السريرية الذي شوهد مع مثبطات G12C.

إن قصة KRAS هي في الحقيقة قصة هدف بدا بعيد المنال بصورة دائمة، إلى أن كشفت بنيته عن نقطة ضعف غير متوقعة. وما ثبت حتى الآن في العيادة محدود النطاق: طفرة واحدة، وأقوى الأدلة متاحة في نوع واحد من السرطان. ولا يزال السؤال مفتوحاً حول ما إذا كانت طفرات KRAS الأخرى، أو الجينات الأخرى التي استُبعدت يوماً باعتبارها غير قابلة للاستهداف دوائياً، ستستجيب للمفاجأة البنيوية نفسها.