كيف تبقى الأورام على قيد الحياة من دون كمية كافية من الأكسجين

تنمو الأورام الصلبة بسرعة، وغالبًا بوتيرة أسرع مما تستطيع الأوعية الدموية المحيطة بها مواكبته. وتحتاج الأوعية الجديدة إلى وقت كي تتكوّن، كما قد يتجاوز طلب الورم على الأكسجين ما توفّره هذه الأوعية. وينتج عن ذلك ظهور مناطق من النسيج، أحيانًا في عمق الورم، تنخفض فيها مستويات الأكسجين إلى ما دون الطبيعي بكثير. وتُسمى هذه الحالة نقص الأكسجة، وهي تظهر في كثير من السرطانات الصلبة، وإن لم تكن بالدرجة نفسها في كل حالة.

تواجه الخلايا الطبيعية صعوبة كبيرة عند غياب الأكسجين. أما الخلايا السرطانية فلا تكتفي غالبًا بالمعاناة والموت، رغم أن بعضها يفعل ذلك. بل يتكيف كثير منها، فيفعّل برنامجًا للبقاء يتمحور حول بروتين واحد يعمل بمثابة مقياس الأكسجين في الخلية.

بروتين يقرأ مستوى الأكسجين

يُسمى هذا البروتين HIF-1α، وهو اختصار لعامل نقص الأكسجة المحرَّض. وينتمي إلى فئة من البروتينات تُعرف باسم عوامل النسخ، التي تعمل كمفاتيح للجينات: فهي لا تنفذ الكيمياء اليومية للخلية بنفسها، لكنها تحدد أيّ التعليمات تُقرأ ويُعمل بها. وعندما يكون HIF-1α نشطًا، ينتقل إلى مركز التحكم في الخلية، ويرتبط ببروتين شريك، ويعملان معًا على تشغيل مجموعة كاملة من الجينات الملائمة للبقاء في ظروف انخفاض الأكسجين.

كان اكتشاف أن عاملًا واحدًا يستطيع تنسيق هذه الاستجابة بأكملها نقطة تحول في فهم كيفية تعامل الخلايا مع نقص الأكسجين. وأظهر العمل المبكر للباحث Gregg Semenza، الذي عزل هذا العامل وعرّفه، أنه يعمل بوصفه منظّمًا رئيسيًا، أي المفتاح المركزي وراء الاستجابة لنقص الأكسجة، وليس مجرد جين واحد من بين جينات كثيرة تستجيب كلٌّ منها بصورة مستقلة. ولا يزال هذا التصور يشكل أساس فهم بيولوجيا نقص الأكسجة حتى اليوم.

المفتاح الذي ينقلب مع مستوى الأكسجين

ما يميز HIF-1α هو أن كميته تعتمد مباشرة على مقدار الأكسجين الموجود، كما لو كان منظم حرارة موصولًا مباشرة بدرجة حرارة الغرفة، لا قرصًا يديره شخص يدويًا. فعندما يكون الأكسجين متوافرًا، يضع إنزيم يُسمى هيدروكسيلاز البرولين وسمًا كيميائيًا على HIF-1α تمهيدًا للتخلص منه. ولا يعمل وضع هذا الوسم إلا عند توافر الأكسجين، لأن الإنزيم يحتاج إلى الأكسجين مادةً خامًا لأداء وظيفته.

وبعد وضع الوسم، يتعرف بروتين يُسمى VHL إلى HIF-1α الموسوم. وقد سُمّي هذا البروتين نسبةً إلى متلازمة Von Hippel-Lindau التي يحدث فيها تحور في جينه. ويسلّم VHL البروتين الموسوم إلى نظام التخلص من البروتينات في الخلية، الذي يحلله بسرعة تكاد توازي سرعة إنتاجه. وفي ظروف الأكسجين الطبيعية، يحافظ ذلك على انخفاض مستويات HIF-1α طوال الوقت تقريبًا.

عندما ينخفض الأكسجين، تتعطل السلسلة بأكملها. فلا يستطيع الإنزيم الذي يضع الوسم العمل من دون الأكسجين، ولذلك يتوقف HIF-1α عن تلقي الإشارة التي تؤدي إلى تدميره. ويتراكم، وينتقل إلى النواة، ويبدأ في تشغيل جيناته المستهدفة. وتكمن أناقة هذا النظام تحديدًا في أنه لا يحتاج إلى مستشعر منفصل للأكسجين؛ إذ إن آلية التدمير تتعطل ببساطة عندما يقل الأكسجين، ويصبح هذا التعطل هو الإشارة.

ما الذي يشغّله هذا المفتاح؟

عندما ينشط HIF-1α، يدفع الخلية الورمية نحو استراتيجيتين رئيسيتين. تتمثل الأولى في طلب تكوين أوعية دموية جديدة، وهي عملية تُسمى تكوّن الأوعية. ويحقق HIF-1α ذلك إلى حد كبير من خلال تشغيل بروتين إشارات يُسمى VEGF، الذي يخبر النسيج القريب ببدء بناء تفرعات وعائية باتجاه المنطقة المحرومة من الأكسجين. وهذه محاولة حقيقية لإصلاح المشكلة الأساسية عبر استعادة تدفق الدم، رغم أن الأوعية الناتجة غالبًا ما تكون غير منظمة ومتسربة، بدلًا من أن تكون فعالة بالكامل.

أما الاستراتيجية الثانية فتغير طريقة حصول الخلية على الطاقة. إذ يعزز HIF-1α نشاط تحلل السكر، وهو مسار يحلل الغلوكوز من دون الحاجة إلى الأكسجين. وتعتمد كثير من الخلايا السرطانية على هذا المسار حتى في المناطق التي يتوافر فيها الأكسجين، وهو نمط معروف منذ وقت طويل باسم تأثير واربورغ. ويؤدي نقص الأكسجة، عبر HIF-1α، إلى زيادة حدة هذا التحول الأيضي نفسه، ما يتيح للخلايا مواصلة إنتاج الطاقة حتى عندما يصبح الأكسجين شحيحًا. ولا يعني ذلك أن هذه الخلايا فقدت قدرتها على استخدام الأكسجين بصورة صحيحة؛ بل إنها تعمل باستراتيجية بديلة للوقود لا تحتاج إليه.

لماذا يجعل انخفاض الأكسجين الأورام أصعب علاجًا؟

لا يساعد نقص الأكسجة الخلايا السرطانية على البقاء فحسب، بل يقوّض أيضًا فاعلية اثنين من أكثر العلاجات شيوعًا المستخدمة ضدها. يعمل العلاج الإشعاعي أساسًا من خلال توليد جزيئات تفاعلية تُلحق الضرر بالحمض النووي، وهي عملية تعتمد بدرجة كبيرة على وجود الأكسجين حتى يصبح هذا الضرر ثابتًا. وتكون الخلايا الموجودة في المناطق منخفضة الأكسجين أصعب قتلًا بالجرعة الإشعاعية نفسها بدرجة ملحوظة، وهي ظاهرة تُعرف باسم مقاومة الإشعاع.

وتواجه المعالجة الكيميائية مشكلة ذات صلة. إذ تصل أدوية كثيرة إلى الأورام عبر مجرى الدم، ولذلك تتلقى المناطق ضعيفة التكوين وناقصة الأكسجة، ذات الإمداد الدموي الضعيف، كمية أقل من الدواء ببساطة. وبالاقتران مع الأيض المتغير الذي يعززه HIF-1α، تصبح الخلايا الورمية ناقصة الأكسجة محمية على نحو مضاعف: تصل إليها كمية أقل من الدواء، والخلايا التي يصلها الدواء تكون مهيأة أصلًا للبقاء. ويساعد ذلك في تفسير سبب استجابة بعض الأورام للعلاج بشكل غير متساوٍ، إذ تتركز الخلايا الباقية في المناطق ذاتها التي كان علاجها أصعب في البداية.

هل استهداف HIF-1α استراتيجية علاجية واقعية؟

نظرًا إلى الدور المحوري الذي يؤديه HIF-1α في بقاء الورم، فإنه يمثل هدفًا طبيعيًا لتطوير الأدوية، وهذا مجال نشط من البحث. وتتمثل الفكرة في حجب HIF-1α نفسه، أو التدخل في الإشارات التي يشغّلها، مثل نمو الأوعية الذي يحركه VEGF. وتعمل بعض العلاجات المعتمدة أصلًا لأغراض أخرى من خلال استهداف إشارات VEGF، إلا أن هذه استراتيجية مختلفة عن حجب HIF-1α مباشرة.

ولا يزال التثبيط المباشر لـ HIF-1α تجريبيًا. فلا يوجد حاليًا مثبط لـ HIF-1α يُعد علاجًا راسخًا ومعتمدًا للسرطان بمفرده. ويتمثل جزء من التحدي في أن نقص الأكسجة وHIF-1α لا يتصرفان بالطريقة نفسها في أنواع السرطان المختلفة، ولا حتى داخل المناطق المختلفة من الورم نفسه؛ لذلك قد لا تفيد استراتيجية تعمل جيدًا في سياق معين كثيرًا في سياق آخر.

ما الذي يخبرنا به ذلك، وما الذي لا يزال دون حل؟

يحوّل HIF-1α مشكلة فيزيائية أساسية، هي عدم كفاية الأكسجين، إلى استجابة منسقة للبقاء. فهو يعيد تشكيل نمو الأوعية الدموية، ويغير أيض الطاقة، ويجعل الأورام بذلك أصعب علاجًا بدرجة قابلة للقياس بالعلاج الإشعاعي والمعالجة الكيميائية التقليديين. وهذا الجزء راسخ جيدًا.

أما ما لم يُحسم بدرجة أكبر بكثير فهو كيفية تحويل هذا الفهم إلى شيء يمكن لخطة علاج المريض استخدامه بصورة موثوقة. إذ يختلف نقص الأكسجة بدرجة هائلة من ورم إلى آخر، بل وداخل الورم الواحد بمرور الوقت، ما يجعل من غير المرجح أن ينجح نهج واحد يناسب الجميع. ولم يتحول مفتاح استشعار الأكسجين، الذي يساعد في تفسير سبب مقاومة بعض الأورام للعلاج، بعدُ إلى أداة يستطيع الأطباء التحكم فيها بصورة موثوقة، رغم أنه لا يزال أحد الأسئلة الأكثر نشاطًا في أبحاث السرطان اليوم.