كيف تعمل المعالجة الهرمونية ضد سرطان الثدي وسرطان البروستاتا

تنمو بعض الأورام بسبب خطأ في حمضها النووي (DNA) يؤدي إلى تسريع انقسام الخلايا من تلقاء نفسه. أما أورام أخرى فتتصرف أشبه بنبتة تتجه نحو ضوء الشمس: فهي تواصل النمو ما دام يصل إليها قدر معين من الإشارات. ويندرج كثير من سرطانات الثدي ومعظم سرطانات البروستاتا ضمن هذه الفئة الثانية. فهي تعتمد على الهرمونات، وهي رسائل كيميائية يصنعها الجسم، لكي تواصل الانقسام. وتعمل المعالجة الهرمونية على قطع هذه الإشارة، بدلًا من مهاجمة الخلية السرطانية مباشرة بالطريقة التي تفعلها المعالجة الكيميائية.

هرمونان وسرطانان مختلفان

تحمل خلايا سرطان الثدي التي تعتمد على الهرمونات عادةً بروتينًا يُسمى مستقبل الإستروجين. وعندما يرتبط الإستروجين بهذا المستقبل، فإنه يعمل كمفتاح يدير قفلًا، فيشغّل جينات تخبر الخلية بأن تنمو. وتعتمد خلايا سرطان البروستاتا على بروتين مرتبط لكنه مختلف، هو مستقبل الأندروجين، الذي يستجيب للتستوستيرون وغيره من الأندروجينات بطريقة مشابهة إلى حد كبير. وتشبه فكرة القفل والمفتاح كلا النوعين من السرطان، لكن الهرمونات المعنية مختلفة، وكذلك الأدوية المصممة لتعطيلها.

يفحص الأطباء الأورام بحثًا عن هذه المستقبلات، لأن وجودها هو ما يجعل المعالجة الهرمونية خيارًا منطقيًا في الأساس. أما السرطانات التي تفتقر إلى مستقبل الإستروجين أو مستقبل الأندروجين فلا تستجيب عمومًا للأدوية الحاصرة للهرمونات، لأنها لا تعتمد فعليًا على تلك الإشارة.

حصر المستقبل نفسه: التاموكسيفين

كان التاموكسيفين واحدًا من أوائل الأدوية المصممة خصيصًا لتعطيل مستقبل هرموني. وهو يعمل بوصفه مُعدِّلًا انتقائيًا لمستقبلات الإستروجين، وهي فئة دوائية يُختصر اسمها غالبًا إلى SERM. وبدلًا من خفض مستويات الإستروجين في الجسم، يتجه التاموكسيفين مباشرةً إلى مستقبل الإستروجين ويحتلّه جسديًا، متنافسًا مع الإستروجين على الموقع نفسه، كما قد يحلّ البديل محل الممثل الرئيسي في الدور، فلا يترك للممثل المقصود مكانًا يقف فيه.

في أنسجة الثدي، يرتبط التاموكسيفين بالمستقبل ويثبّته في شكل لا يشغّل جينات النمو. لكن المفارقة هي أن التاموكسيفين يتصرف بشكل مختلف تبعًا لنوع النسيج. ففي أنسجة أخرى، مثل الرحم، قد ينشّط المستقبل بدلًا من أن يحجبه. ويشكّل هذا السلوك الانتقائي بحسب النسيج جزءًا مما يجعل التاموكسيفين مفيدًا ومعقدًا في آن واحد، كما أنه سبب رئيسي لوصف تطوير الدواء غالبًا بأنه لحظة رائدة في طب السرطان، وهو عمل ارتبط ارتباطًا وثيقًا بالباحث V. Craig Jordan.

ما الذي أظهرته التجارب فعلًا؟

إن وصف التاموكسيفين بأنه مفيد أمر، وإثبات أنه ينقذ الأرواح تطلّب عقودًا من التجارب الكبيرة أمر آخر. فقد وجد تحليل على مستوى المرضى، جمع بيانات من آلاف النساء عبر العديد من التجارب العشوائية، أن استخدام التاموكسيفين المساعد لعدة سنوات — أي إعطاء التاموكسيفين بعد العلاج الأولي للوقاية من عودة السرطان — خفّض بدرجة ملحوظة كلًا من احتمال النكس واحتمال الوفاة بسبب سرطان الثدي الإيجابي لمستقبل الإستروجين. وكان هذا النفع محددًا بالأورام التي تحمل مستقبل الإستروجين فعلًا، وهو ما يتوافق مع البيولوجيا الأساسية: فلا يوجد سبب كبير يجعل التاموكسيفين مفيدًا لورم لم يعتمد أصلًا على إشارات الإستروجين.

قطع إمداد الهرمون

يستجيب سرطان الثدي وسرطان البروستاتا أيضًا لاستراتيجية ثانية. فبدلًا من حصر المستقبل، يمكن خفض كمية الهرمون المتداولة في الجسم من الأساس. ففي سرطان الثدي، تحصر مثبطات الأروماتاز إنزيمًا يحتاج إليه الجسم لتصنيع الإستروجين، فتحرم الأورام الإيجابية لمستقبل الإستروجين من وقودها. وفي سرطان البروستاتا، تحقق المعالجة بالحرمان من الأندروجين شيئًا مشابهًا من خلال التدخل في الإشارات الهرمونية التي تخبر الخصيتين عادةً بإنتاج التستوستيرون. وتشترك الاستراتيجيتان في المنطق الأساسي نفسه المتمثل في إزالة مصدر الماء عن نبتة بدلًا من قطع أوراقها: فالمستقبل لا يزال موجودًا، لكن الإشارة التي يعتمد عليها تتوقف عن الوصول.

عندما يتوقف سرطان البروستاتا عن الاستجابة

غالبًا ما تسيطر المعالجة بالحرمان من الأندروجين على سرطان البروستاتا لسنوات، لكنها نادرًا ما تكون دائمة. وتجد أورام كثيرة في نهاية المطاف طرقًا لإبقاء مستقبل الأندروجين نشطًا حتى عندما تكون مستويات التستوستيرون في الدم منخفضة جدًا، وهو انتقال يميّز التحول إلى سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء. وقد وجدت دراسة جينومية كبيرة شملت أورامًا متقدمة مقاومة للعلاج أن هذه السرطانات تغيّر غالبًا جين مستقبل الأندروجين نفسه؛ فقد تزيد عدد نسخه أحيانًا، أو تُحدث فيه طفرات أحيانًا أخرى، بطرق تسمح للمستقبل بمواصلة إرسال الإشارات مع وجود كمية ضئيلة من الهرمون أو من دونه. وبعبارة أخرى، يتغير شكل القفل بالقدر الكافي كي يدور من دون المفتاح الأصلي.

أدوية أحدث تغلق الثغرة

ساعد هذا الاكتشاف في تبرير تطوير جيل أحدث من الأدوية الهرمونية المصممة لحصر نشاط مستقبل الأندروجين بصورة أكثر شمولًا، أو لقطع إنتاج الأندروجينات من مصادر تتجاوز الخصيتين. ويعمل أبيراتيرون بهذه الطريقة، إذ يحصر إنزيمًا لازمًا لإنتاج الأندروجينات في أنحاء الجسم، وليس في الخصيتين فقط. وفي تجربة عشوائية كبيرة شملت رجالًا مصابين بسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء، حسّن أبيراتيرون البقاء الكلي مقارنةً بالرعاية المعيارية. أما إنزالوتاميد، وهو دواء مرتبط يرتبط بمستقبل الأندروجين بإحكام أكبر من مضادات الأندروجين الأقدم، فيتبع مبدأ مشابهًا يتمثل في إيقاف إرسال إشارات المستقبل بصورة أكثر اكتمالًا، رغم أنه يُفهم على أفضل وجه باعتباره جزءًا من الاستراتيجية الأوسع نفسها، وليس دواءً قابلًا للاستبدال به في كل حالة سريرية.

المسار الخاص لسرطان الثدي للالتفاف على العلاج

يمكن لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبل الإستروجين أن يطوّر مقاومة عبر مسار مختلف. ففي بعض الأورام التي تتوقف عن الاستجابة للمعالجة الهرمونية بعد أشهر أو سنوات، يكتسب الجين الذي يرمّز مستقبل الإستروجين، ويُسمى ESR1، طفرات في المنطقة من البروتين التي يرتبط بها الإستروجين عادةً. ويمكن لهذه الطفرات أن تثبّت المستقبل في شكل نشط حتى من دون ارتباط الإستروجين به، بحيث تبقى إشارة النمو قيد التشغيل بصرف النظر عن مدى انخفاض الإستروجين المتاح. ويساعد هذا الاكتشاف في تفسير استمرار نمو بعض الأورام حتى بعد أن تكون مثبطات الأروماتاز قد خفّضت مستويات الإستروجين إلى مستويات شديدة الانخفاض، لأن الورم لم يعد بحاجة إلى الإستروجين لإبقاء المستقبل نشطًا.

الفوائد والحدود والقرارات المرتبطة بها

لا يعني أي من ذلك أن المعالجة الهرمونية علاج شافٍ. ومن الأفضل فهمها بوصفها استراتيجية طويلة الأمد للسيطرة على السرطانات التي تعتمد على إشارة هرمونية محددة، وهي استراتيجية يمكنها إبقاء المرض تحت السيطرة لسنوات من دون القضاء على كل خلية قادرة على التكيف. كما أن للمعالجات الهرمونية آثارًا جانبية حقيقية، تتراوح بين أعراض شبيهة بأعراض انقطاع الطمث وفقدان كثافة العظام، وتأثيرات في المزاج ومخاطر القلب والأوعية الدموية، وتختلف هذه المقايضات باختلاف الدواء والجرعة ومدة العلاج. وتختلف قرارات اختيار المعالجة الهرمونية ومدتها وتركيبتها من مريض إلى آخر تبعًا لبيولوجيا الورم والصحة العامة لكل مريض، وينبغي اتخاذها مع طبيب أورام يستطيع موازنة الأدلة مع ظروف الفرد.

إن فهم سبب فعالية هذه الأدوية وسبب تطور المقاومة في نهاية المطاف لا يغيّر تلك القرارات الفردية. لكنه يفسر سبب قدرة علاج يقطع إشارة هرمونية، بدلًا من مهاجمة الخلايا السرطانية مباشرةً، على السيطرة على المرض لسنوات، وسبب استمرار الباحثين في البحث عن الحيل الجزيئية التي تجدها الأورام في نهاية المطاف للالتفاف على العلاج.