كيف تعيد الخلايا السرطانية تشكيل مصدر وقودها — ولماذا لا يستطيع النظام الغذائي التفوق عليها ببساطة

تحتاج الخلايا السرطانية إلى كميات هائلة من الوقود كي تستمر في الانقسام، وتحصل كثير منها على هذا الوقود بطريقة غريبة. فبدلًا من حرق الغلوكوز بالطريقة التي تتبعها معظم الخلايا السليمة، معتمدةً أساسًا على عملية تستخدم الأكسجين، تحوّل الخلايا السرطانية الغلوكوز إلى ناتج ثانوي يُسمى اللاكتات حتى عندما يكون الأكسجين متوافرًا بكثرة. يُسمى هذا النمط تأثير واربورغ، نسبةً إلى العالم الألماني أوتو واربورغ، الذي وصفه للمرة الأولى قبل عقود. إن حرق السكر بهذه الطريقة الأسرع والأقل دقة — عبر مسار يُسمى تحلل الغلوكوز — ينتج طاقة قابلة للاستخدام أقل بكثير لكل جزيء غلوكوز مقارنةً بالمسار المعتمد على الأكسجين الذي تفضله معظم الخلايا السليمة. لكن قد لا تكون الكفاءة هي الهدف.

يمكن تصور الأمر كمصنع يستبدل خط تجميع بطيئًا ودقيقًا بآخر أسرع وأقل دقة. يستهلك الخط الأسرع المواد الخام بسرعة، لكنه ينتج الأجزاء النهائية بسرعة أيضًا. فالخلية المنقسمة تحتاج إلى أكثر من الطاقة؛ إذ تحتاج إلى مواد خام لأغشية جديدة، وDNA جديد، وبروتينات جديدة. ويؤدي تشغيل تحلل الغلوكوز بسرعة عالية إلى توفير كثير من لبنات البناء هذه كأثر جانبي، رغم أنه يهدر الطاقة أثناء ذلك.

هذا النوع من إعادة تشكيل مصدر الوقود ليس تفصيلًا ثانويًا في بيولوجيا السرطان. فهو يُعد إحدى السمات المميزة الأساسية للسرطان، إلى جانب خصائص جوهرية أخرى مثل قدرة الخلية على الاستمرار في النمو عندما لا ينبغي لها ذلك، وقدرتها على تفادي الإشارات التي تخبر الخلية المتضررة عادةً بأن تموت. ويتعامل الباحثون مع إعادة البرمجة الأيضية باعتبارها أمرًا أساسيًا في كيفية تطور الأورام، لا مجرد أثر جانبي عارض للنمو.

ومع ذلك، فإن تأثير واربورغ ليس قاعدة عامة تنطبق على الجميع. فلا تعتمد كل خلية ورمية عليه بالدرجة نفسها، ويختلف السلوك الأيضي بين أنواع السرطان، بل وحتى بين الخلايا داخل الورم الواحد. فقد تعتمد بعض مناطق الورم بدرجة كبيرة على تحلل الغلوكوز، بينما تستمر مناطق أخرى قريبة منها في الاعتماد بدرجة كبيرة على الأيض المعتمد على الأكسجين.

المفاتيح التي تحدد كيفية إنفاق الخلية طاقتها

لا تختار الخلايا استراتيجية الوقود عشوائيًا. فهناك بروتينان يعملان كمفتاحين مركزيين، يقرآن حالة الطاقة والمغذيات في الخلية ويعدّلان سلوكها وفقًا لذلك. أحدهما يُسمى mTOR، ويستشعر وفرة المغذيات وإشارات النمو ويدفع الخلايا إلى النمو والانقسام. وعندما يكون نشطًا بدرجة مفرطة، وهو أمر يحدث كثيرًا في السرطان، فإنه يبقي إشارات النمو في وضع التشغيل حتى عندما لا ينبغي لها ذلك.

أما المفتاح الآخر، AMPK، فيعمل تقريبًا على النقيض من ذلك. فهو ينشط عندما تنخفض طاقة الخلية، ويعمل مثل ضوء تحذير من انخفاض الوقود، فيبطئ النمو ويدفع الخلية إلى الحفاظ على الطاقة بدلًا من إنفاقها. ويكون هذا الكابح ضعيفًا أو متجاوزًا في كثير من السرطانات، ما يساعد على تفسير استمرار الخلايا الورمية في النمو حتى في ظروف كانت ستجبر الخلية السليمة عادةً على التراجع.

وتؤدي الهرمونات دورًا هنا أيضًا. فالإنسولين وهرمون آخر مرتبط بتعزيز النمو يتداخلان مع مسارات النمو نفسها، وقد ارتبطت المستويات الأعلى من هذه الإشارات، في بعض الدراسات، بزيادة خطر الإصابة بالسرطان. وهذا جزء من الأساس البيولوجي للاهتمام بسكر الدم والإنسولين باعتبارهما عاملين يمكن تعديلهما عبر النظام الغذائي — وهي فرضية نناقشها بمزيد من التفصيل أدناه.

يستجيب مفتاح ثالث للأكسجين بدلًا من المغذيات. إذ تحتوي كثير من الأورام الصلبة على مناطق ينخفض فيها الأكسجين، وهي حالة تُسمى نقص الأكسجة. وفي هذه الظروف، ينشط بروتين يُسمى HIF-1α ويشغّل جينات تعزز امتصاص الغلوكوز وتحلل الغلوكوز، ما يساعد الخلايا على التكيف مع الجيوب منخفضة الأكسجين التي كانت ستحرمها من الطاقة لولا ذلك. وهذا أحد أسباب اختلاف أيض الورم بحسب الجزء الذي توجد فيه الخلية داخل الورم.

السكر ليس القصة بأكملها

يحظى الغلوكوز بمعظم الاهتمام، لكنه ليس الوقود الوحيد الذي تعتمد عليه كثير من الخلايا السرطانية. فعدد كبير من الخلايا السرطانية يعتمد أيضًا بدرجة كبيرة على حمض أميني يُسمى الغلوتامين، لا باعتباره مصدرًا احتياطيًا للطاقة فحسب، بل باعتباره مادة خامًا لبناء جزيئات جديدة والحفاظ على التوازن الكيميائي الداخلي للخلية. وفي بعض الخلايا الورمية، يتجاوز استخدام الغلوتامين بكثير ما يلزم ببساطة لتوفير لبنات بناء البروتين وDNA، ما يشير إلى أنه يؤدي دورًا أوسع في دعم النمو السريع.

من المغري افتراض أن الخلايا التي تجري هذا القدر الكبير من تحلل الغلوكوز قد تخلت عمليًا عن ميتوكوندرياتها، وهي البنى الخلوية التي تتولى عادةً إنتاج الطاقة المعتمد على الأكسجين. لكن هذا الافتراض لا يصمد جيدًا. إذ تظل وظيفة الميتوكوندريا مهمة في معظم الخلايا السرطانية، فهي تسهم في توفير لبنات البناء اللازمة للنمو، والحفاظ على التوازن الكيميائي، بل وحتى قدرة الورم على الانتشار. وبعبارة أخرى، لا يتمثل أيض السرطان في تحلل الغلوكوز بدلًا من الميتوكوندريا، بل عادةً في كليهما، إذ يعملان معًا بطرق تتغير بحسب الظروف.

عملية لإعادة التدوير بوجهين

ترتبط بكل ذلك عملية أخرى هي الالتهام الذاتي، وهي آلية تستخدمها الخلايا لتفكيك مكوناتها التالفة وإعادة تدويرها. وينظمها جزئيًا المفتاحان نفسيهما اللذان يستشعران المغذيات ووُصفا أعلاه. ودور الالتهام الذاتي في السرطان مختلط فعلًا. ففي الخلايا المبكرة، يمكن أن يساعد على كبح النوع من الضرر الذي يؤدي إلى تشكل الأورام من الأساس. أما في الأورام القائمة بالفعل، فقد تساعد عملية إعادة التدوير نفسها الخلايا السرطانية على النجاة من فترات الإجهاد الأيضي، مثل أوقات ندرة المغذيات. ويبدو أن أي التأثيرين يسود يعتمد بدرجة كبيرة على مرحلة المرض والسياق الخلوي المحدد، بدلًا من اتباع قاعدة ثابتة واحدة.

هل يمكن للنظام الغذائي استغلال هذه الاختلافات؟

إذا كانت كثير من الخلايا السرطانية تعتمد على إشارات الغلوكوز والإنسولين، فهل يمكن أن يؤدي خفض سكر الدم عبر النظام الغذائي إلى وضعها في موقف disadvantage؟ يستند الاهتمام بالحميات الكيتونية لدى مرضى السرطان إلى هذا المنطق. وتتمثل الفكرة في أن النظام الغذائي شديد الانخفاض في الكربوهيدرات يخفض غلوكوز الدم والإنسولين، ويرفع في الوقت نفسه أجسام الكيتون — وهي جزيئات ينتجها الجسم عندما يتحول إلى حرق الدهون للحصول على الوقود — ما قد يحرم الخلايا الورمية التي تعتمد على تحلل الغلوكوز من وقودها المفضل، بينما تتكيف الخلايا الطبيعية بسهولة أكبر.

الأدلة المتاحة لدى البشر حتى الآن محدودة ومعظمها أولي. فقد تابعت دراسة تجريبية صغيرة ستة عشر مريضًا مصابًا بسرطان متقدم اتبعوا حمية كيتونية، ووجدت أن تطبيقها ممكن، مع بقاء بعض مقاييس جودة الحياة مستقرة، لكنها لم تُصمم ولم تكن تتمتع بالقوة الإحصائية اللازمة لإظهار تأثيرات في نمو الورم أو البقاء على قيد الحياة. وتتوصل المراجعات الأوسع للأدبيات المتعلقة بالحمية الكيتونية إلى استنتاج متسق: فما زالت هذه الحمية مجالًا للبحث النشط، وليست علاجًا مثبتًا للسرطان، ولا تزال الأدلة القوية على تحسين البقاء أو السيطرة على الورم لدى البشر غير متوافرة.

وسلك الصيام وأنماط الأكل القصيرة الشبيهة بالصيام مسارًا مماثلًا. ففي الدراسات على الحيوانات، بدت دورات الصيام وكأنها تحمي الخلايا الطبيعية من سمية العلاج الكيميائي، بينما تجعل الخلايا السرطانية أكثر عرضة له، وهو عمل ارتبط بمجموعة البحث التي يقودها فالتر لونغو. وتتمثل الآلية المقترحة في أن الصيام ينقل الخلايا الطبيعية إلى حالة وقائية منخفضة النمو، بينما تجد الخلايا السرطانية، التي تدفعها إشارات النمو الخاصة بها، صعوبة في الدخول إلى هذه الحالة. ومنذ ذلك الحين، اختبرت تجارب بشرية في مراحل مبكرة ما إذا كانت فترات الصيام القصيرة حول وقت العلاج الكيميائي ممكنة وقابلة للتحمل، لكن هذا لا يزال اتجاهًا بحثيًا ناشئًا، وليس وسيلة مثبتة لتحسين نتائج العلاج.

الفصل بين الآلية والإثبات

تشير كل هذه المعطيات إلى تمييز أوسع يجدر التمسك به: إن فهم كيفية تعامل الخلايا السرطانية مع الوقود لا يساوي معرفة كيفية استغلال هذا الاختلاف بأمان وفعالية لدى المرضى. فالمنطق الجزيئي وراء الحميات الكيتونية والصيام يستند إلى بيولوجيا حقيقية. لكن تحويل هذا المنطق إلى علاج ذي فائدة مثبتة في البقاء على قيد الحياة يمثل معيارًا أعلى بكثير، ولم يتحقق بعد.

وهناك مخاطر حقيقية ينبغي وضعها في الاعتبار أيضًا. فقد تكون الحميات التقييدية أو الصيام غير الخاضع للإشراف خطرين على مرضى السرطان، ولا سيما أولئك الذين يفقدون الوزن بالفعل، أو يعانون من الهزال السرطاني، أو يتلقون علاجات تحمل آثارًا جانبية أيضية خاصة بها. ولا يدعم أي من هذه الأبحاث استبدال العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي أو الجراحة أو العلاج المناعي بتغييرات غذائية. ويستحق أي اهتمام بتعديل النظام الغذائي أثناء علاج السرطان مناقشة مباشرة مع فريق علاج الأورام، الذي يمكنه تقييم المخاطر الفردية التي لا يستطيع البحث على مستوى السكان استيعابها.

ما يقدمه العلم هو صورة أوضح لسبب تصرف الأورام بالطريقة التي تتصرف بها على المستوى الأيضي — لماذا تتوق إلى الغلوكوز، ولماذا يهم الغلوتامين، ولماذا تبدو المناطق المحرومة من الأكسجين داخل الورم مختلفة عن المناطق المزودة جيدًا به. أما ما إذا كان هذا الفهم سيؤدي في نهاية المطاف إلى علاجات تساعد المرضى بشكل موثوق، بدلًا من مجرد فرضيات معقولة، فيبقى سؤالًا مفتوحًا لا يزال المجال العلمي يعمل على حسمه.