كيف تحوّل الخلايا التائية CAR خلايا المريض المناعية إلى محاربات للسرطان

تُعد الخلية التائية إحدى الخلايا الرئيسية المهاجمة في الجهاز المناعي، وقد صُممت لقتل الخلايا المصابة أو غير الطبيعية عند ملامستها. وغالبًا ما تتميز الخلايا السرطانية بقدرة كبيرة على الاختباء منها. ويمثل علاج الخلايا التائية CAR وسيلة لإعادة بناء الخلايا التائية الخاصة بالمريض بحيث لا يعود الاختباء فعالًا، على الأقل ضد أنواع معينة من السرطان. ويجري ذلك عبر إزالة الخلايا التائية من الدم، وهندستها في المختبر، ثم إعادتها إلى المريض نفسه؛ وتُسمى هذه العملية علاج الخلايا الذاتية لأن الخلايا تعود إلى الشخص الذي أُخذت منه. وقد أدت النتيجة لدى بعض المرضى إلى حدوث هدأة، بعد أن كانت علاجات أخرى قد فشلت بالفعل.

إعادة بناء نظام استهداف الخلية التائية

في الظروف الطبيعية، تتعرف الخلية التائية إلى الخطر عبر مستقبلها الخاص، الذي لا يقرأ سوى أجزاء صغيرة من البروتين عندما تعرضها خلية أخرى من خلال نظام عرض محدد على سطح الخلية. ويمكن للخلايا السرطانية الإفلات من ذلك عبر تغيير طريقة العرض هذه، بحيث لا تُعرَض على الخلية التائية أي إشارة تستجيب لها. ولتجاوز هذه المشكلة، استبدل المهندسون مستقبل الخلية التائية بشيء أكثر مباشرة: مستقبل المستضد الخيمري، أو CAR. ويعمل CAR بدرجة أقل كقفل يحتاج إلى مفتاح يُسلَّم عبر باب معين، وبدرجة أكبر كخطاف تصارع؛ إذ يلتصق مباشرة بعلامة على سطح الخلية السرطانية، من دون حاجة إلى وسيط.

ومن الناحية البنيوية، يتكون CAR من أجزاء جرى وصلها معًا: قسم خارجي مقتبس من جسم مضاد يتعرف إلى العلامة المستهدفة، ومرساة تعبر غشاء الخلية، وذيل داخلي يطلق إشارة «الهجوم» بمجرد أن يمسك الجزء الخارجي بالهدف. وقد طُرحت هذه الفكرة لأول مرة في أوائل تسعينيات القرن العشرين، عندما أظهر فريق بحثي بقيادة Zelig Eshhar أن دمج جزء الاستهداف في الجسم المضاد مع آلية الإشارة الداخلية للخلية التائية يمكن أن يعيد توجيه الخلية لقتل الخلايا اعتمادًا على التعرف المباشر، بدلًا من مسار المستقبل المعتاد. وبقيت هذه الفكرة في المختبر إلى حد كبير لما يقارب عقدين قبل أن تصبح علاجًا يمكن أن يتلقاه شخص فعليًا.

من هدأة مريض واحد إلى علاجات معتمدة

ظهرت أول إشارة إلى إمكانية نجاح هذه الفكرة لدى إنسان حي في عام 2011، عندما أفاد فريق ضم Carl June بأن الخلايا التائية المُهندسة ضد علامة تُسمى CD19 أحدثت هدأة لافتة لدى مريض مصاب بابيضاض الدم اللمفاوي المزمن. وتوجد CD19 على سطح معظم الخلايا البائية، وهي الخلايا المناعية التي ينشأ منها عدد من حالات ابيضاض الدم والأورام اللمفاوية؛ ولذلك كانت هدفًا أوليًا منطقيًا، إذ إن قتل الخلايا البائية على نطاق واسع يمكن تحمله بطريقة لا يمكن بها تحمل قتل خلايا في عضو حيوي.

وقد فتحت تلك الحالة المبكرة الباب أمام تجارب أكبر. ففي ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد من الخلايا البائية الذي انتكس أو توقف عن الاستجابة للعلاج المعتاد، أحدثت الخلايا التائية CAR الموجهة ضد CD19 هَدَآت طويلة الأمد لدى نسبة كبيرة من الأطفال واليافعين في التجربة المحورية التي استندت إليها الموافقة على العلاج. كما حقق علاج ذو صلة يستهدف CD19 معدلات استجابة مهمة لدى البالغين المصابين بلمفوما الخلايا البائية الكبيرة المقاومة للعلاج، وهي حالة سرطانية كانت خياراتها قليلة سابقًا بعد فشل العلاج الكيميائي المعتاد. وفي الآونة الأخيرة، أظهر CAR مختلف صُمم ضد BCMA، وهي علامة توجد على الخلايا البلازمية المنتجة للأجسام المضادة، فائدة سريرية في الورم النقوي المتعدد، موسعًا نطاق هذا النهج ليشمل سرطان دم مختلفًا تمامًا.

ثمن تشغيل استجابة مناعية قوية

تتكاثر الخلايا التائية CAR بسرعة داخل الجسم بمجرد أن تعثر على هدفها، ويُعد هذا التكاثر جزءًا مما يجعل العلاج قويًا، وجزءًا مما يجعله محفوفًا بالمخاطر. فعندما تنشط أعداد كبيرة من الخلايا التائية CAR في وقت واحد، تغمر مجرى الدم بجزيئات الإشارة الالتهابية. ويمكن أن تتراوح هذه الاستجابة، التي تُسمى متلازمة إطلاق السيتوكينات، بين حمى خفيفة وانخفاض شديد مهدد للحياة في ضغط الدم وإجهاد الأعضاء. وتستخدم الفرق السريرية الآن نظامًا موحدًا لتحديد مدى سرعة وشدة التدخل.

وثمة خطر ثانٍ ومختلف يؤثر في الجهاز العصبي بدلًا من بقية الجسم. فقد يصاب بعض المرضى بالارتباك أو صعوبة العثور على الكلمات، أو في الحالات الشديدة بنوبات صرع أو تورم في الدماغ؛ وتُسمى هذه المتلازمة رسميًا متلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المؤثرة المناعية، أو ICANS. ولا تظهر دائمًا بالتزامن مع متلازمة إطلاق السيتوكينات، كما أنها تحتاج إلى مراقبة وعلاج خاصين بها، وهو أحد أسباب اتباع المراكز المتخصصة بروتوكولات مراقبة صارمة بعد التسريب.

لماذا لا تدوم الهَدَآت دائمًا

حتى عندما ينجح علاج الخلايا التائية CAR، فإنه لا ينجح دائمًا بشكل دائم. ويمكن لمشكلتين منفصلتين أن تسمحا بعودة السرطان. تتمثل الأولى في أن الخلايا السرطانية تفقد بهدوء العلامة الدقيقة التي صُمم CAR للتعرف إليها أو تخفيها، وهي عملية تُسمى الهروب المستضدي. ومن دون هذه العلامة التي يمكن الإمساك بها، لا تجد الخلايا التائية CAR شيئًا تهاجمه.

أما المشكلة الثانية فهي أن الخلايا التائية CAR نفسها تُستنزف. إذ يمكن أن يدفعها التنشيط المتكرر إلى حالة منهكة تُسمى إنهاك الخلايا التائية، حيث تبقى موجودة لكنها تفقد جزءًا كبيرًا من قدرتها على القتل. ويتوقف وجود الخلايا التائية CAR لدى كثير من المرضى في الجسم بمرور الوقت، ما يحد من مدة استمرار الحماية حتى عندما تكون الاستجابة الأولية قوية.

لماذا كانت الأورام الصلبة مشكلة أصعب

تشمل النجاحات الموصوفة أعلاه جميعًا سرطانات تعيش في الدم أو نخاع العظم، حيث تستطيع الخلايا التائية CAR الدوران والوصول إلى هدفها بسهولة. أما الأورام الصلبة، مثل تلك الموجودة في الرئة أو البنكرياس أو الثدي، فتقع في بيئة أصعب بكثير، وقد أظهر علاج الخلايا التائية CAR حتى الآن فعالية محدودة بدرجة أكبر بكثير ضدها.

وتتراكم هنا عدة عوائق. فكثيرًا ما تواجه الخلايا التائية صعوبة في الدخول فعليًا إلى النسيج الكثيف للورم الصلب بأعداد ذات أهمية. كما أن الظروف المحيطة بالورم مباشرة تعمل غالبًا ضد الهجوم المناعي بدلًا من أن تسمح به. إضافة إلى ذلك، قد تحمل الخلايا المختلفة داخل الورم الصلب نفسه كميات مختلفة من العلامة المستهدفة، أو قد لا تحملها إطلاقًا؛ ولذلك يمكن لهجوم ناجح على جزء من الورم أن يترك بقية أجزائه دون مساس. ولا يزال علاج الخلايا التائية CAR للأورام الصلبة مجالًا نشطًا للبحث، وليس علاجًا راسخًا، كما أن النتائج الحالية لا تقترب من مستوى ما تحقق في سرطانات الدم.

ما الذي علمتنا إياه عقد من التجارب

عند النظر إلى تجارب سرطانات الدم مجتمعة، بدلًا من النظر إلى تجربة واحدة فقط، تظهر بعض الدروس المتسقة بشأن استمرارية الاستجابة والسمية واختيار المرضى. وتختلف معدلات الاستجابة بحسب المرض وبحسب مدى كثافة العلاجات التي تلقاها المريض سابقًا. ويمكن عادةً تدبير السمية عند اكتشافها مبكرًا، ولهذا أصبحت أنظمة التصنيف والمراقبة الدقيقة جزءًا من الممارسة المعيارية. كما أن اختيار المرضى الذين لا يزال سرطانهم يعبّر عن العلامة المستهدفة، والذين يستطيعون تحمل المخاطر الالتهابية الحادة، لا يقل أهمية عن هندسة الخلايا نفسها.

وليس علاج الخلايا التائية CAR علاجًا شافيًا شاملًا، كما أنه ليس متاحًا أو مناسبًا لكل سرطان أو لكل مريض. لكنه أصبح، بالنسبة إلى مجموعة محددة من سرطانات الدم، خيارًا متأخرًا حقيقيًا إلى حد كبير، في حالات لم يكن فيها أي خيار موجودًا من قبل: وسيلة لتحويل جزء غير معدل من جسم المريض نفسه إلى أداة مصممة للعثور على ما عجزت بقية علاجاته عن الوصول إليه وقتله.