الخزعة السائلة: كيف يمكن لفحص دم أن يكشف الحمض النووي للسرطان

لعقود طويلة، كان تأكيد الإصابة بالسرطان يتطلب شقّ النسيج. فكان الجرّاح أو اختصاصي الأشعة يستأصل قطعة صغيرة من كتلة يُشتبه في كونها ورمًا، ثم يفحصها اختصاصي علم الأمراض تحت المجهر. ولا تزال خزعة النسيج حتى اليوم حجر الأساس في تشخيص السرطان. لكن الأورام تترك أثرًا آخر لا يتطلب إدخال إبرة بالقرب من الورم نفسه: شظايا من حمضها النووي، تطفو في الدم.

الخزعة السائلة هي فحص دم صُمم للعثور على هذا الأثر. فبدلًا من أخذ عينة من الورم مباشرة، تبحث عن البقايا الجزيئية التي طرحها الورم بالفعل في الدورة الدموية. إنها طريقة مختلفة جذريًا لطرح السؤال نفسه الذي تطرحه خزعة النسيج، وفي بعض الحالات يمكنها تقديم إجابات لا يستطيع النسيج وحده تقديمها.

من أين يأتي الحمض النووي للورم في الدم فعليًا؟

يمتلك الجميع، سواء كانوا أصحاء أم لا، شظايا صغيرة من الحمض النووي تنساب بحرية في مجرى الدم. ويُسمى هذا الحمض النووي الحر المتداول، ويُطلَق باستمرار عندما تموت الخلايا في أنحاء الجسم وتتفتت ضمن العملية الطبيعية لتجدد الخلايا. وتفعل الأورام الشيء نفسه، لكن خلاياها تموت بطريقة فوضوية وبوتيرة متكررة، فتطرح شظاياها الجينية الخاصة في الدم إلى جانب الشظايا التي تطرحها الخلايا الأخرى.

يُسمى الجزء من الحمض النووي الحر المتداول الذي يأتي تحديدًا من خلايا الورم الحمض النووي للورم المتداول، أو ctDNA. وهو يمثل أقلية من الحمض النووي في أي عينة دم، وأحيانًا أقلية ضئيلة جدًا، لكنه يحمل شيئًا لا يحمله الحمض النووي الحر المتداول العادي: الطفرات التي تجعل خلايا الورم سرطانية من الأساس. ويُعد العثور على هذه الطفرات وقراءتها أساس نهج الخزعة السائلة بأكمله. وقد أكدت دراسة كبيرة فحصت عينات دم عبر أنواع ومراحل عديدة من السرطان إمكانية اكتشاف هذا الحمض النووي المشتق من الورم لدى نسبة مهمة من المرضى، رغم أن كميته تختلف بدرجة كبيرة تبعًا لنوع السرطان وحجمه وموقعه.

ما الذي يمكن لشظايا الحمض النووي أن تخبر الأطباء به؟

بما أن ctDNA يحمل طفرات الورم نفسه، فإن تسلسله يمكن أن يكشف التركيب الجيني للسرطان من دون لمس الورم مباشرة. وهذا مهم لأن الورم الواحد ليس دائمًا متجانسًا وراثيًا. فقد تحمل مناطق مختلفة من الورم نفسه، أو نقائل مختلفة منتشرة في أنحاء الجسم، طفرات مختلفة. ولا تأخذ خزعة النسيج عينات إلا من الموضع الذي أُخذت منه، مثل الحكم على بستان كامل انطلاقًا من قطعة واحدة من ثماره. أما الدم، فعلى النقيض، يمكنه التقاط إشارات طرحتها مواقع ورمية متعددة في الوقت نفسه، مما يقدم صورة أوسع، وإن كانت أقل وضوحًا، عن جينات السرطان.

مراقبة تغير السرطان في الوقت الفعلي

لأن سحب الدم أقل تدخلًا بكثير من تكرار خزعة النسيج، يمكن فحص ctDNA مرارًا طوال فترة العلاج. وهذه القابلية للتكرار هي ما يجعله مفيدًا في تتبع سلوك الورم، وليس فقط في معرفة شكله في اليوم الأول. وقد أظهرت دراسة مبكرة تتبعت مستويات الحمض النووي الطافر لدى المرضى بمرور الوقت أن ارتفاع ctDNA أو انخفاضه كان يتوافق مع استجابة الورم نفسه للعلاج، وأحيانًا بحساسية أكبر مما يمكن للتصوير إظهاره.

ولهذه الحساسية تطبيق مفيد بوجه خاص: اكتشاف المقاومة قبل أن تصبح مرئية. فكثيرًا ما تطور السرطانات المعالجة بأدوية موجّهة طفرات جديدة تتيح لها الإفلات من العلاج. وبما أن ctDNA يعكس الحالة الجينية الحالية للورم، فإن الفحوص المتكررة يمكنها أحيانًا الإشارة إلى ظهور طفرة مقاومة قبل أسابيع أو أشهر من قدرة التصوير على إظهار عودة نمو الورم. وهذا لا يعني أن الخزعة السائلة تكتشف المقاومة مبكرًا دائمًا، أو أنها تستطيع أن تحل محل التصوير، لكن المنطق الأساسي، وهو أن الدم يستطيع تسجيل التغيرات الجزيئية قبل أن تصبح تغيرات تشريحية، مدعوم جيدًا.

العثور على ما تبقى بعد الجراحة

يمكن للجراحة أن تزيل ورمًا ظاهرًا بالكامل، ومع ذلك تترك وراءها عددًا قليلًا من الخلايا السرطانية أصغر من أن تكشفه أي صورة. ويُسمى هذا المرض المتبقي الضئيل، ولطالما لم توجد طريقة جيدة لمعرفة من لديه هذا المرض ومن لا يملكه. ويقدم فحص ctDNA بعد الجراحة إحدى الإجابات: فإذا ظل الحمض النووي للورم قابلًا للكشف في الدم بعد زوال الورم الظاهر، فهذا يشير إلى بقاء خلايا سرطانية في مكان ما من الجسم.

وقد دُرس هذا الأمر عن كثب لدى مرضى سرطان القولون من المرحلة الثانية، وهم مجموعة واجه الأطباء منذ فترة طويلة صعوبة في تحديد من يحتاج فعلًا إلى العلاج الكيميائي بعد الجراحة، إذ يُشفى معظم هؤلاء المرضى بالفعل بالجراحة وحدها. ووجد باحثون بقيادة Jeanne Tie أن المرضى الذين ظل ctDNA لديهم قابلًا للكشف في الدم بعد الجراحة كانوا أكثر عرضة بكثير لعودة السرطان مقارنةً بمن اختفى ctDNA لديهم. وقد حوّل هذا الاكتشاف فحص الدم إلى ما يشبه كرة بلورية للتنبؤ بخطر النكس، على الأقل في هذا السياق المحدد، وهو أحد أوضح الأمثلة على كيفية قدرة الخزعة السائلة على إعادة تشكيل قرار علاجي كان يعتمد في السابق بدرجة كبيرة على التخمين.

الكشف عن السرطان قبل ظهور أي أعراض

إن أكثر استخدامات هذه التقنية طموحًا هو أيضًا الأقل حسمًا: فحص الأشخاص الذين تبدو صحتهم جيدة للكشف عن سرطان لا يعرفون أنهم مصابون به بعد. وتحاول اختبارات الكشف المبكر عن سرطانات متعددة، التي تُسمى أحيانًا اختبارات الكشف المبكر متعددة السرطانات، تحقيق ذلك من خلال فحص عينة دم واحدة بحثًا عن إشارات، غالبًا ما تكون أنماطًا من مثيلة الحمض النووي، وهي علامات كيميائية على الحمض النووي تميل إلى الاختلاف في الخلايا السرطانية، ويمكن أن تشير إلى عدة أنواع من السرطان في وقت واحد، إلى جانب فكرة تقريبية عن موضع السرطان في الجسم.

أظهرت الدراسات المبكرة للتحقق من صحة هذه الاختبارات، بما في ذلك الجهود واسعة النطاق التي فحصت بصمات دموية متعددة التحاليل وبصمات قائمة على المثيلة، إمكانية اكتشاف الإشارات المرتبطة بالسرطان أحيانًا، بل وتحديد العضو الصحيح الذي نشأت فيه. لكن معدلات الكشف تختلف اختلافًا هائلًا باختلاف نوع السرطان ومرحلته، ولم تُثبت صحة هذه الاختبارات بعد بوصفها بديلًا لأدوات الفحص المعتمدة مثل التصوير الشعاعي للثدي أو تنظير القولون لدى عامة السكان. ولا تزال هذه الاختبارات قيد البحث، وهي حالة تختلف اختلافًا مهمًا عن كونها معتمدة للاستخدام الروتيني.

إشارات أخرى تنتقل مع الدم

ليست شظايا الحمض النووي المادة الوحيدة المرتبطة بالسرطان التي تنتشر في الدم. فقد تنفصل خلايا سرطانية كاملة أحيانًا عن الورم وتنتقل عبر مجرى الدم بوصفها خلايا ورمية متداولة، كما تطلق الخلايا في أنحاء الجسم، سواء كانت سرطانية أم لا، جسيمات صغيرة محاطة بغشاء تُسمى الحويصلات خارج الخلية، أو الإكسوسومات، وتحمل شحنات جزيئية مثل RNA والبروتينات. ويمثل كلا النوعين مجالين نشطين للاهتمام في الكشف عن السرطان القائم على الدم، ويعكسان الفكرة الأوسع القائلة إن الورم يترك وراءه أنواعًا عديدة من الأدلة الأثرية، وليس الحمض النووي وحده.

ما الذي لا تستطيع الخزعة السائلة القيام به بعد؟

رغم كل ما تحمله الخزعة السائلة من وعود، فإن لها حدودًا حقيقية. فالنتيجة السلبية لا تستبعد الإصابة بالسرطان، إذ لا تطرح كل الأورام كمية كافية من ctDNA يمكن اكتشافها، ولا سيما الأورام المبكرة أو الصغيرة. كما أن النتيجة الإيجابية ليست تشخيصًا بحد ذاتها؛ فهي تحتاج إلى تأكيد من خلال التصوير أو أخذ عينة من النسيج قبل اتخاذ أي قرار علاجي. ويُعد التوازن الذي يحققه الفحص بين التقاط الحالات الحقيقية، أي حساسيته، وتجنب الإنذارات الكاذبة، أي نوعيته، أمرًا محوريًا في تحديد مدى فائدته الفعلية، ويختلف هذا التوازن باختلاف أنواع السرطان وتصميمات الفحوص.

ولا تزال خزعة النسيج المعيار لتشخيص معظم السرطانات. ومن الأفضل فهم الخزعة السائلة في الوقت الحالي بوصفها أداة مكملة، فهي تغيّر بالفعل طريقة مراقبة بعض السرطانات وكيفية اتخاذ القرارات العلاجية بعد الجراحة، بينما لا يزال دورها في فحص عامة السكان قيد التحديد من خلال الأبحاث الجارية.