لماذا تُسمّى بعض سرطانات الثدي «ثلاثية السلبية» وماذا يعني ذلك للعلاج؟

عند تشخيص وجود ورم في الثدي، يفحص اختصاصيو علم الأمراض ثلاثة مؤشرات محددة قبل اتخاذ أي خطوات أخرى. اثنان منها هما مستقبلات هرمونية: مستقبل الإستروجين ومستقبل البروجسترون، وهما بروتينان موجودان على الخلية السرطانية ويستجيبان للإشارات الهرمونية المنتشرة في الجسم. أما الثالث فهو HER2، وهو بروتين محفّز للنمو يوجد على سطح الخلية. إذا جاءت نتيجة فحص الورم سلبية بالنسبة إلى هذه المؤشرات الثلاثة جميعًا، يطلق الأطباء عليه اسم سرطان الثدي ثلاثي السلبية. ويحمل هذا التصنيف الواحد أهمية كبيرة، لأن معظم أدوية سرطان الثدي صُممت لمهاجمة أحد هذه الأهداف الثلاثة.

لماذا يغيّر غياب الأهداف الثلاثة كل شيء؟

يمكن علاج الأورام الإيجابية لمستقبلات الهرمونات بأدوية تمنع الإستروجين أو توقف إنتاج الهرمونات، فتقطع إشارة يعتمد عليها السرطان للنمو. أما الأورام الإيجابية لـHER2، فيمكن علاجها بأدوية صُممت للارتباط بذلك البروتين تحديدًا. ولا تمتلك الأورام ثلاثية السلبية أيًّا من هذه «المقابض». ويشبه الأمر محاولة الإمساك بصخرة ملساء خالية من الملامح بدلًا من صخرة فيها مواضع مدمجة للإمساك؛ فالمواضع المعتادة للإمساك غير موجودة ببساطة.

لكن غياب هذه الأهداف لا يعني أن الورم غير قابل للعلاج. فما يزال العلاج الكيميائي التقليدي فعّالًا ضد سرطان الثدي ثلاثي السلبية، وغالبًا ما يكون فعّالًا بدرجة كبيرة في البداية. إلا أن العلاج الكيميائي كان، لعقود، الخيار الوحيد المتاح عمليًا، ولهذا اكتسب المرض ثلاثي السلبية سمعة كونه أصعب أنواع سرطان الثدي علاجًا.

اسم واحد، وأمراض متعددة

يُعرَّف السرطان ثلاثي السلبية بما يفتقر إليه الورم، لا بماهيته، ويتضح أن هذا الفرق مهم. في عام 2000، استخدم فريق بقيادة Charles Perou تحليل التعبير الجيني، وهي تقنية تقيس الجينات النشطة داخل الورم، لإظهار أن سرطان الثدي ينقسم فعليًا إلى عدة مجموعات جزيئية متميزة، تُعرف الآن باسم الأنماط الفرعية الذاتية. وتتشابه إحدى هذه المجموعات، المسماة سرطان الثدي الشبيه بالخلايا القاعدية، بدرجة كبيرة مع الأورام ثلاثية السلبية، رغم أن الفئتين ليستا متطابقتين تمامًا. وأكدت دراسة لاحقة أن هذا التقسيم يحمل دلالة سريرية حقيقية، وليس مجرد نمط إحصائي.

وبعد عقد من ذلك، دفع الباحثون التصنيف إلى مستوى أكثر تفصيلًا من خلال تحليل نشاط الجينات في مجموعة كبيرة من الأورام ثلاثية السلبية تحديدًا. ووجدوا أن هذه المجموعة تنقسم إلى عدة أنماط فرعية إضافية، لكل منها بيولوجيا مختلفة إلى حد ما: بعضها أكثر نشاطًا مناعيًا، وبعضها الآخر يعتمد بدرجة أكبر على إشارات نمو معينة. ولا يزال هذا التصنيف الفرعي الدقيق أداة بحثية في الغالب، وليس فحصًا سريريًا روتينيًا في الوقت الحالي. ومع ذلك، فإنه يساعد على تفسير أمر لاحظه الأطباء منذ فترة طويلة، وهو أن الأورام ثلاثية السلبية لا تتصرف جميعها بالطريقة نفسها تمامًا، ولا تستجيب للعلاج بالطريقة نفسها.

من يُصاب به، وما علاقته بـBRCA1؟

لا يتوزع سرطان الثدي ثلاثي السلبية بالتساوي بين السكان. فقد وجدت دراسات أترابية كبيرة أنه يحدث بنسبة غير متناسبة لدى النساء الأصغر سنًا، ويبدو أكثر شيوعًا بين النساء ذوات الأصول الأفريقية مقارنة بالنساء من خلفيات أخرى. وهذه أنماط على مستوى السكان وليست تنبؤات فردية، ولذلك فهي لا تخبرنا بالكثير عن الخطر الشخصي لدى أي فرد بعينه.

ومن العوامل المساهمة في هذا النمط العامل الوراثي. فالنساء اللواتي يرثن نسخة متحوّرة من BRCA1، وهو جين تتمثل وظيفته الطبيعية في المساعدة على إصلاح الحمض النووي المتضرر، يكنّ أكثر عرضة على نحو خاص للإصابة بأورام ثلاثية السلبية وشبيهة بالخلايا القاعدية إذا أُصبن بسرطان الثدي أصلًا. أما طفرات BRCA2 فترتبط، في المقابل، بدرجة أكبر بالمرض الإيجابي لمستقبلات الهرمونات. ولم يُحسم تمامًا سبب توجيه فقدان BRCA1 للأورام نحو هذا النمط تحديدًا، لكن الارتباط متسق بما يكفي بحيث تُعرض الاستشارة الوراثية الآن بصورة روتينية على المريضات الأصغر سنًا المصابات بالسرطان ثلاثي السلبية، وعلى من لديهن تاريخ عائلي قوي.

تاريخ صعب، وصورة آخذة في التغير

خلال معظم العقود القليلة الماضية، كان تشخيص السرطان ثلاثي السلبية يرتبط بإنذار قصير الأمد أسوأ من المرض الإيجابي لمستقبلات الهرمونات. وأظهرت بيانات أترابية جُمعت في منتصف العقد الأول من القرن الحادي والعشرين معدلات أعلى من النكس المبكر، أي عودة السرطان خلال السنوات القليلة الأولى بعد العلاج، لدى المريضات المصابات بالسرطان ثلاثي السلبية مقارنة بمن كانت أورامهن تحمل مستقبلات هرمونية. وكان ذلك صحيحًا رغم أن العلاج الكيميائي كان يحقق استجابة جيدة عمومًا ضد الأورام ثلاثية السلبية في البداية.

أما النتائج طويلة الأمد فهي أكثر تعقيدًا مما يوحي به إحصاء واحد، إذ تختلف باختلاف النمط الفرعي للورم، ومرحلته عند التشخيص، ومدى اكتشاف السرطان مبكرًا. كما تقلّص الفارق بين نتائج السرطان ثلاثي السلبية والمرض الإيجابي لمستقبلات الهرمونات مع تنوع خيارات العلاج. ولم يؤدِّ غياب هدف هرموني أو هدف HER2 إلى جعل السرطان غير قابل للعلاج قط، بل جعله أصعب استهدافًا بدقة؛ وهذا تحديدًا ما عملت الأبحاث على تغييره خلال السنوات الأخيرة.

علاجات جديدة تستهدف نقاط ضعف TNBC

أتاحت ثلاثة مسارات بحثية منفصلة خيارات أمام مرضى السرطان ثلاثي السلبية تتجاوز العلاج الكيميائي التقليدي، إذ يستغل كل مسار نقطة ضعف بيولوجية مختلفة.

يستهدف المسار الأول خلل إصلاح الحمض النووي الناجم عن طفرات BRCA1 وBRCA2. فهناك فئة من الأدوية تُسمى مثبطات PARP تمنع إنزيمًا احتياطيًا لإصلاح الحمض النووي تعتمد عليه الخلايا الحاملة لطفرات BRCA بدرجة أكبر، بعدما يكون مسار الإصلاح الرئيسي لديها معطّلًا أصلًا. وعندما يتعطل نظاما الإصلاح معًا، يتراكم الضرر داخل الخلية السرطانية إلى أن تموت، بينما تتحمل الخلايا الطبيعية، التي لا يزال لديها مسار إصلاح واحد يعمل، الدواء بدرجة معقولة. وقد أظهرت تجربة سريرية عشوائية لمثبط PARP، وهو olaparib، تحسنًا في النتائج لدى مرضى سرطان الثدي النقيلي الحاملين لطفرات BRCA موروثة، بما في ذلك حالات ثلاثية السلبية.

أما المسار البحثي الثاني فهو العلاج المناعي. فعلى الرغم من افتقار الأورام ثلاثية السلبية إلى أهداف هرمونية وأهداف HER2، فإنها تميل إلى أن تكون أكثر ظهورًا أمام جهاز المناعة مقارنة بالأنماط الفرعية الأخرى لسرطان الثدي. وتعمل أدوية تُسمى مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مثل pembrolizumab، على تحرير كابح يفرضه الجهاز المناعي عادةً على نفسه، مما يتيح للخلايا المناعية مهاجمة الورم. وقد أظهرت التجارب السريرية التي جمعت pembrolizumab مع العلاج الكيميائي تحسنًا في النتائج لدى بعض مرضى سرطان الثدي ثلاثي السلبية.

ويستخدم المسار الثالث مقترنات الأجسام المضادة بالأدوية، وهي علاجات تربط حمولة من العلاج الكيميائي بجسم مضاد صُمم للبحث عن بروتين شائع على الخلايا السرطانية ثلاثية السلبية، مما يوصل الدواء بدقة أكبر من إعطاء العلاج الكيميائي وحده. وقد أظهرت تجربة عشوائية لمقترن الجسم المضاد بالدواء sacituzumab govitecan فائدة سريرية لدى مرضى سرطان الثدي ثلاثي السلبية النقيلي الذين تلقوا علاجًا سابقًا.

ولا تنجح أيٌّ من هذه العلاجات مع كل مريض. إذ تعتمد الأهلية على الخصائص الجينية والجزيئية المحددة للورم، ولا يحمل كل ورم ثلاثي السلبية طفرة BRCA، أو قابلية قوية للظهور أمام الجهاز المناعي، أو البروتين الذي صُممت مقترنات الأجسام المضادة بالأدوية للعثور عليه. لكن ما تغير فعلًا هو الفكرة الأساسية نفسها. فالتشخيص الذي كان يُعرَّف في السابق تقريبًا بالكامل بما يفتقر إليه الورم، بات يُعرَّف ويُعالَج بدرجة متزايدة وفقًا لما يمتلكه كل ورم بالفعل.