لماذا يتوقف العلاج الكيميائي عن العمل؟ كيف تقاوم الخلايا السرطانية العلاج

عندما يتوقف العلاج الكيميائي عن العمل بعد نجاح استمر لأشهر أو سنوات، قد يبدو الأمر كما لو أن السرطان غيّر القواعد فجأة. ويحدث شيء مشابه فعلًا على المستوى الخلوي، لكنه نادرًا ما يحدث دفعة واحدة. ويُفهم الآن أن مقاومة العلاج الكيميائي عملية ديناميكية تتطور تدريجيًا مع تغيّر مجموعة الخلايا في الورم وتكيفها تحت الضغط الذي يفرضه العلاج عليها. وليست المقاومة سمة ثابتة يمتلكها الورم أو يفتقر إليها ببساطة، بل هي نتيجة عدة استراتيجيات بيولوجية يمكن أن تعمل منفردة أو مجتمعة، كما يمكن أن تتغير خلال مسار العلاج.

ليس ورمًا واحدًا، بل سلالات خلوية متنافسة متعددة

حتى قبل بدء العلاج، نادرًا ما يتكون الورم من خلايا متطابقة. إذ تتراكم الاختلافات الجينية والوظيفية مع نمو الأورام، فتنتج مزيجًا من السلالات الخلوية، يكون بعضها أكثر قابلية للتأثر بدواء معين من غيره. ويطلق الباحثون على ذلك اسم عدم التجانس داخل الورم. وعند إدخال العلاج الكيميائي، تموت الخلايا الحساسة للدواء، لكن أي مجموعة صغيرة من الخلايا تصادف أنها تتحمل الدواء بدرجة أكبر يمكنها البقاء والتكاثر في المساحة التي خلّفتها الخلايا الميتة.

تعود جذور هذه الفكرة إلى زمن بعيد. ففي عام 1976، اقترح اختصاصي علم الأمراض Peter Nowell أن الأورام تتطور إلى حد كبير بالطريقة التي تتطور بها الأنواع، من خلال التباين والانتخاب، وهو مفهوم يُعرف الآن باسم التطور النسلي. ووفقًا لهذا التصور، يعمل العلاج الكيميائي كضغط انتقائي. فهو لا يخلق الخلايا المقاومة بقدر ما يكشف الخلايا الموجودة أصلًا، أو الخلايا التي تظهر مع تباعد السلالات الخلوية للورم بمرور الوقت، ثم يمنحها أفضلية البقاء. وغالبًا لا يكون الورم الناكس هو السرطان نفسه تمامًا الذي تقلّص في صورة سابقة؛ بل يكون مجموعة سلالية منحدرة منه، أعاد تشكيلها نوع الخلايا التي تصادف أنها نجت.

ضخ الدواء إلى الخارج قبل أن يتمكن من التأثير

تقاوم بعض الخلايا السرطانية العلاج ليس من خلال تحمّل الدواء بعد دخوله، بل من خلال منع تراكمه من الأساس. وتفعل ذلك باستخدام بروتينات موجودة في غشائها الخارجي تعمل كمضخات صغيرة، فتطرد جزيئات الدواء باستمرار إلى خارج الخلية. وأفضل مثال تمت دراسته هو مضخة تُسمى P-glycoprotein. ويمكن للخلايا التي تنتج كميات كبيرة منها أن تُخرج عدة أدوية كيميائية غير مترابطة في الوقت نفسه، ولذلك يوصف هذا النمط غالبًا بأنه مقاومة متعددة الأدوية.

ولا يتطلب ازدياد كمية هذه المضخة أي تغير في الهدف الذي يستهدفه الدواء داخل الخلية. فهو يغير ببساطة كمية الدواء التي تصل إلى ذلك الهدف أصلًا. تخيل دلوًا فيه ثقب في قاعه: فبغض النظر عن كمية الماء التي تصبها فيه، لا يرتفع مستوى الماء داخله بما يكفي ليحدث فرقًا، لأن الماء يتسرب تقريبًا بالسرعة نفسها التي يدخل بها.

رفض الإشارة إلى الموت

لا يقتل معظم العلاج الكيميائي الخلايا السرطانية مباشرة بالطريقة التي يفعلها السم. بل يُلحق بالخلايا ضررًا بالغًا بما يكفي لكي يُفترض أن تطلق هي نفسها سلسلة التدمير الذاتي، وهي عملية تُسمى الاستماتة. ويمكن أن تتطور المقاومة عندما تتعطل آلية التدمير الذاتي نفسها.

يرصد جين يُسمى TP53 الضرر الخطير عادةً، ويساعد على بدء هذه السلسلة. وعندما يفقد TP53 وظيفته، يمكن للخلايا أن تحمل الضرر من دون أن تطلق موتها الذاتي أبدًا. وبشكل منفصل، تعتمد الخلايا على توازن بين بروتينات تعزز الموت وبروتينات تمنعه؛ وعندما يميل هذا التوازن نحو البقاء، يمكن للخلايا التي كانت ستموت بعد العلاج الكيميائي أن تستمر رغم الضرر الداخلي الكبير. ويتيح أي من هذين النوعين من التغير للخلية امتصاص الضرر من دون إنهاء حياتها بالطريقة التي قصدها الدواء.

عندما يعمل إصلاح DNA بكفاءة مفرطة، أو لا يعمل إطلاقًا

تعمل العديد من أدوية العلاج الكيميائي من خلال إلحاق الضرر بـ DNA مباشرةً. لكن لدى الخلايا أنظمة إصلاح تتمثل وظيفتها المعتادة في إصلاح DNA المتضرر والحفاظ على وظائفه. وفي بعض الأورام، تصبح مسارات الإصلاح هذه فعّالة بدرجة غير معتادة، فتزيل الضرر الذي يسببه العلاج الكيميائي بسرعة تكاد توازي سرعة إحداث الدواء له.

ومن الغريب أن العيب المعاكس يمكن أن يكون مهمًا بالقدر نفسه، ولكن في الاتجاه العكسي. فبعض السرطانات، بما في ذلك السرطانات المرتبطة بتغيرات موروثة في جينات BRCA، تكون لديها قدرة إصلاح منخفضة بالفعل، ما يجعلها أكثر عرضة للتأثر ببعض الأدوية التي تعتمد على إحداث الضرر، وليس أقل عرضة. ويمكن لآلية الإصلاح نفسها أن تحدد الحساسية في أي من الاتجاهين، اعتمادًا على الجزء المتأثر منها والدواء المستخدم. فقد تكون الآلية التي تحمي ورمًا معينًا من دواء معين هي بالضبط ما يجعل ورمًا مختلفًا أكثر عرضة للتأثر.

البقاء من دون تغيير: الخلايا المستديمة والخلايا الجذعية السرطانية

لم تصبح كل خلية مقاومة بسبب طفرة. فقد وصفت الأبحاث مجموعة فرعية من الخلايا السرطانية يمكنها الدخول في حالة مؤقتة وقابلة للعكس من الخمول بعد التعرض للدواء؛ إذ تتوقف مؤقتًا بدلًا من الانقسام بينما يمر العلاج من حولها، من دون اكتساب أي تغيرات جديدة في DNA. وأظهر العمل الذي قاده Sreenath Sharma وزملاؤه أن هذه الخلايا المستديمة المتحملة للدواء تنجو من خلال تغيرات في الجينات التي يجري تشغيلها أو إيقافها، وليس من خلال تغيرات في الشفرة الجينية نفسها، ويمكنها من حيث المبدأ أن تعود إلى حساسيتها الطبيعية للدواء بعد سحبه. ويوفر ذلك تفسيرًا لأحد أسباب انكماش الورم تقريبًا بشكل كامل أثناء العلاج، ثم عودته إلى النمو لاحقًا انطلاقًا من مخزون صغير من الخلايا الناجية الخاملة.

وتتعلق فكرة أخرى ذات صلة، لكنها أكثر إثارة للجدل، بالخلايا الجذعية السرطانية: وهي مجموعة فرعية مقترحة داخل بعض الأورام تتمتع بقدرة مميزة على التجدد الذاتي وإعادة تكوين الورم بأكمله. وقد اقتُرح أن هذه الخلايا تحمل مقاومة داخلية للعلاج الكيميائي، ما يسهم في عودة نمو الورم حتى بعد أن يبدو أن العلاج نجح. كما يمكن لبعض الخلايا السرطانية أن تصبح أكثر مرونة وقدرة على الهجرة من خلال تغير في هويتها؛ وقد رُبط هذا التغير بزيادة القدرة على الغزو وزيادة مقاومة الأدوية، إلا أن مدى تأثيره المباشر في النتائج لدى المرضى لا يزال سؤالًا قيد البحث.

البيئة المحيطة بالورم مهمة أيضًا

لا توجد كل آليات المقاومة داخل الخلية السرطانية نفسها. فالنسيج المحيط بالورم، بما فيه الأوعية الدموية والنسيج الضام والخلايا المناعية، يمكن أن يؤثر في كمية الدواء التي تصل أصلًا إلى الخلايا السرطانية وفي سلوك تلك الخلايا بعد وصوله. وقد يحد النسيج المحيط الكثيف من اختراق الدواء ماديًا، بينما يمكن للإشارات الصادرة عن الخلايا المجاورة أن تدفع الخلايا السرطانية نحو سلوك أكثر مقاومة، بصورة مستقلة عن أي طفرة داخل الخلايا السرطانية نفسها. وقد يستجيب ورمان متشابهان بيولوجيًا، لكنهما موجودان في سياقين نسيجيين مختلفين، بشكل مختلف تمامًا للدواء نفسه وبالجرعة نفسها.

لماذا نادرًا ما يكون للمقاومة سبب واحد

تصف هذه الآليات مجتمعةً ليس حيلة بيولوجية واحدة، بل مجموعة كاملة من القدرات المتداخلة المتاحة للأورام، وهي صورة تنسجم مع الإطار الأوسع الذي يصف السمات المشتركة التي تميل السرطانات إلى اكتسابها مع تقدمها. ويساعد ذلك على تفسير سبب توقف بعض السرطانات عن الاستجابة للعلاج الكيميائي خلال أسابيع، بينما تستجيب سرطانات أخرى لسنوات قبل ظهور المقاومة. ويختلف المزيج الأساسي للآليات الفعالة، وكذلك سرعة تحول مجموعة خلايا الورم نحو استخدامها، باختلاف نوع السرطان والدواء ومن مريض إلى آخر.

ولا يعني أي من ذلك أن المقاومة حتمية، أو أنها تتطور بالطريقة نفسها في كل حالة. لكنه يعني أن المقاومة نادرًا ما تكون طفرة واحدة تقلب مفتاحًا. فهي تتصرف بدرجة أكبر مثل نظام بيئي يتكيف مع ضغط جديد، مستعينًا بأي استراتيجية متاحة تساعد الخلية على تجاوز الأسابيع القليلة التالية. ولا يزال تحديد الاستراتيجية أو مجموعة الاستراتيجيات الفعالة في ورم معين أحد التحديات الرئيسية التي يواصل الباحثون محاولة حلها.