كيف يرصد الجهاز المناعي الخلايا السرطانية، ولماذا يفوّتها أحيانًا

قبل وقت طويل من أن يصبح الورم كبيرًا بما يكفي للظهور في الفحوص التصويرية، يكون قد واجه غالبًا جولة من التدقيق على يد الجهاز المناعي. إذ ينفّذ الجسم ما يشبه عملية تفتيش مستمرة، صُممت لاكتشاف الخلايا التي تبدو غير طبيعية قبل أن تتمكن من الانتشار. إن فهم كيفية عمل هذه العملية، والمواضع التي يمكن للورم أن يتفوق فيها عليها، يفسر لماذا تظهر بعض السرطانات أصلًا، ولماذا يمكن لبعض العلاجات الحديثة أن تجعل الجهاز المناعي يشن هجومًا مضادًا.

كيف تقرأ الخلايا المناعية سطح الخلية

تعرض كل خلية في الجسم باستمرار شظايا صغيرة من بروتيناتها الداخلية على سطحها الخارجي، كما لو كانت ترفع عينات من كل ما يحدث داخلها. تُسمى هذه الشظايا المستضدات، وتوجد على جزيئات إرساء تُعرف باسم MHC من الصنف الأول. وتجوب خلايا دم بيضاء متخصصة تُسمى الخلايا التائية الجسمَ، متفحصةً هذه الشظايا المعروضة. وعندما تحمل خليةٌ شظايا من بروتين متحوّر أو غير طبيعي بأي شكل آخر، يمكن لخلية تائية أن تتعرف إليها بوصفها جسمًا غريبًا وتقتلها.

تتراكم الطفرات باستمرار مع انقسام الخلايا، وينتج عن كثير منها بروتينات لم يسبق للجهاز المناعي أن رآها، وهذا جزء من سبب نجاح هذا النظام أصلًا. لكن بعض الخلايا السرطانية تجد حلًا بديلًا: إذ تتوقف ببساطة عن وضع جزيئات العرض على سطحها. ومن دون هذا العرض، لا تجد الخلية التائية شيئًا تفحصه، فتتابع طريقها.

وهنا يتدخل نوع ثانٍ من الخلايا المناعية. فخلايا القتل الطبيعية، أو خلايا NK، لا تحتاج أولًا إلى التعرّف إلى مستضد محدد. بل إنها مهيأة لملاحظة اختفاء عرض الخلية على سطحها بالكامل، وهي استراتيجية تُعرف باسم التعرّف إلى «الذات المفقودة». وتبدو الخلية التي تحمل كمية قليلة من MHC على سطحها أو لا تحمله على الإطلاق موضعَ اشتباه بالنسبة إلى خلية NK، حتى من دون وجود علامة تحذير محددة. وبهذا المعنى، يغطي النظامان نقطة العمى لدى كل منهما: فالخلايا التائية تحتاج إلى رؤية شيء غير طبيعي، بينما تستجيب خلايا NK عندما لا ترى شيئًا على الإطلاق.

فكرة عمرها عقود تأكدت على مراحل

ليست فكرة أن الخلايا المناعية تراقب الخلايا الخبيثة باستمرار جديدة. ففي عام 1970، اقترح عالم المناعة Frank Macfarlane Burnet أن الجهاز المناعي يجري مراقبة مستمرة للخلايا السرطانية الناشئة حديثًا، فيلتقط معظمها قبل أن تصبح ورمًا ملحوظًا. وفي ذلك الوقت، كانت الفكرة نظرية في معظمها، من دون كثير من الأدلة المباشرة التي تدعمها.

وبعد عقود، طوّر فريق بحثي قاده Robert Schreiber هذه الفكرة إلى إطار أكثر تفصيلًا يُسمى الآن عمومًا التحرير المناعي للسرطان. ويصف هذا الإطار العلاقة بين الأورام والجهاز المناعي بوصفها عملية تتكشف عبر ثلاث مراحل متداخلة. ففي مرحلة الاستئصال، يكتشف الجهاز المناعي الخلايا غير الطبيعية ويدمرها عند ظهورها، كما اقترح Burnet في الأصل. لكن بعض الخلايا غير الطبيعية ينجو من هذه المرحلة ويدخل مرحلة التوازن، حيث يبقيه الجهاز المناعي تحت السيطرة من دون القضاء عليه تمامًا، وأحيانًا لسنوات. ومع مرور الوقت، يمكن للضغط المناعي المتكرر أن يدفع الخلايا الناجية إلى اكتساب تغيّرات تتيح لها تفادي الاكتشاف كليًا. وهذه هي مرحلة الهروب، عندما يصبح الورم قادرًا على النمو الفعلي. ويوفر هذا الإطار طريقة مفيدة لتنظيم عملية شديدة الديناميكية، رغم أن الوتيرة الدقيقة لهذه المراحل لدى المرضى البشر لا تزال قيد الدراسة.

مفاتيح الإيقاف التي تتعلم الأورام استخدامها

الخلايا التائية قوية، لذلك يُبقي الجسم على وسائل حماية تمنعها من مهاجمة الأنسجة الطبيعية عن طريق الخطأ. وتُسمى هذه الوسائل نقاط التفتيش المناعية: وهي مكابح جزيئية تخفّض نشاط الخلية التائية بعد أن تؤدي مهمتها. ومن دون نقاط تفتيش كهذه، قد تتفاقم الاستجابات المناعية لتسبب ضررًا لخلايا الجسم نفسه.

ويمكن للخلايا السرطانية استغلال هذه المكابح ذاتها. فبعض الأورام يعرض بروتينات ترتبط مباشرة بنقطة تفتيش على سطح الخلية التائية، فتخدع فعليًا الخلية التائية المقتربة وتجعلها توقف نفسها عن العمل قبل أن تهاجم. ويستغل بعضها الآخر نقطة تفتيش ذات صلة تخفّف نشاط الخلايا التائية في وقت أبكر من الاستجابة المناعية، قبل أن تصل الخلايا حتى إلى الورم. وفي كلتا الحالتين، تكون النتيجة متشابهة: خلية تائية تعرّفت بشكل صحيح إلى الورم بوصفه غير طبيعي، لكنها تُثنى عن مهاجمته.

البيئة المحيطة بالورم

لا يكون الورم مجرد كتلة من الخلايا السرطانية. فهو يوجد داخل مزيج من الأوعية الدموية، وجزيئات الإشارة، والخلايا المناعية، يُسمى مجتمِعًا البيئة الدقيقة للورم، وتؤثر هذه البيئة المحيطة بقوة في نجاح الهجوم المناعي أو فشله. وبعض الخلايا المناعية التي تنجذب إلى هذه المساحة مخصصة عادةً لتهدئة الاستجابات المناعية، وقد تتمكن الأورام من استقدام أعداد كبيرة منها على نحو غير معتاد. أما الخلايا المستقدَمة الأخرى فتأتي من سلالة مناعية مختلفة، وتتخصص في كبح نشاط الخلايا التائية وخلايا NK القريبة. ويمكن لهذه الخلايا مجتمعة أن تنشئ منطقة مثبطة للمناعة محليًا حول الورم، حتى عندما يعمل باقي الجهاز المناعي في الجسم بصورة طبيعية في أماكن أخرى.

ويضيف الالتهاب تعقيدًا آخر. فكثيرًا ما يُنظر إلى النشاط المناعي على أنه يعارض السرطان، لكن الالتهاب المزمن منخفض الدرجة داخل الورم وحوله يمكن أن يفعل العكس، إذ يشجع تغيرات نسيجية تساعد الورم على النمو والانتشار. لذلك، لا تعمل الخلايا المناعية داخل الورم تلقائيًا لمصلحة المريض. ويتوقف تأثيرها بدرجة كبيرة على الخلايا الموجودة وعلى الإشارات المحيطة بها.

ما الذي يمكن أن تكشفه الخلايا المناعية داخل الورم

رغم هذا التعقيد، فإن وجود خلايا مناعية معينة داخل الورم يحمل معلومات حقيقية. فقد أظهرت الأبحاث على أورام القولون والمستقيم أن نوع الخلايا المناعية المتسللة وكثافتها وموقعها يمكن أن يتنبأ بالنتيجة السريرية للمريض، وأحيانًا بدرجة أقوى من تصنيف الورم التقليدي. وقد يتصرف الورم الذي تتسلل إليه أعداد كبيرة من خلايا مناعية معينة بصورة مختلفة عن ورم مماثل له في الحجم لكنه يحتوي على عدد قليل جدًا من الخلايا المناعية. ولا ينطبق هذا النمط بالضرورة بالطريقة نفسها على كل نوع من السرطان، لكنه يوضح مدى أهمية السياق المناعي إلى جانب حجم الورم وانتشاره.

تحويل علم الأحياء إلى علاج

فتح فهم نقاط التفتيش طريقًا مباشرًا إلى العلاج. فالأدوية التي تُسمى مثبطات نقاط التفتيش تحجب المكابح التي تستغلها الأورام، وتحرر الخلايا التائية لاستئناف هجومها. وأظهرت تجربة سريرية لدواء يحجب نقطة التفتيش التي تعمل في وقت أبكر تحسنًا في البقاء لدى مرضى الميلانوما المتقدمة، وكانت واحدة من أوائل العروض الواضحة على أن إعادة تنشيط الجهاز المناعي يمكن أن تطيل الحياة بصورة ذات معنى. ومنذ ذلك الحين، أظهرت أدوية ذات صلة تستهدف مسار نقطة التفتيش الأخرى نشاطًا ضد مجموعة من السرطانات، مع الإبلاغ عن استجابات مستمرة لدى بعض المرضى.

ويتجاوز نهج منفصل التعرّف الطبيعي إلى المستضدات بالكامل. ففي علاج خلايا CAR-T، تُستخرج الخلايا التائية من المريض نفسه وتُعدّل وراثيًا في المختبر لتحمل مستقبلًا جديدًا صُمم للتعرّف إلى هدف محدد على الخلايا السرطانية. وبعد إعادة حقنها، لا تعود هذه الخلايا المهندسة تعتمد على عرض المستضد عبر MHC للعثور على هدفها. وقد أدى هذا النهج إلى هدوء مستمر للمرض لدى بعض سرطانات الدم، وهو أحد أوضح الأمثلة حتى الآن على هندسة التعرّف المناعي بدلًا من مجرد استعادته.

لماذا لا ينجح الأمر بالطريقة نفسها لدى الجميع

لا يكون أي من هذه الأساليب فعالًا على نحو شامل، وهو أمر يتفق مع مقدار اختلاف بيولوجيا الورم من سرطان إلى آخر. فالورم الذي فقد بالفعل العرض الموجود على سطحه، واستقدم أعدادًا كبيرة من الخلايا المثبطة إلى محيطه، واعتمد على عدة مسارات لنقاط التفتيش، يفرض تحديًا مختلفًا تمامًا عن ورم لا يزال عالقًا في مرحلة توازن مبكرة. وتعتمد مثبطات نقاط التفتيش على وجود خلايا تائية قادرة بالفعل على التعرّف إلى الورم. وإذا كانت الخلايا المناعية التي تسللت إلى الورم قليلة منذ البداية، فقد لا يكون هناك الكثير مما يمكن للدواء إطلاقه. أما علاج CAR-T، الذي يعتمد على هدف مهندس واحد، فيميل إلى العمل بأفضل شكل ضد السرطانات التي تحمل واسمًا سطحيًا متسق الوجود إلى حد كبير، وهو ما جعله حتى الآن أكثر نجاحًا ضد بعض سرطانات الدم منه ضد الأورام الصلبة.

ولا يزال علم مناعة السرطان مجالًا نشطًا، إلى حد كبير، لأن هذه الآليات تتفاعل بطرق لا يزال العلماء يرسمون خريطتها. وما ثبت هو أن العلاقة بين الورم والجهاز المناعي ليست ثابتة ولا بسيطة. فهي تتغير مع مرور الوقت، وتختلف باختلاف نوع السرطان، وتعتمد على تفاصيل داخل الخلايا الورمية الفردية وحولها، ولا يزال الباحثون يعملون على فهمها.