لماذا يُصاب الرجال بالسرطان أكثر من النساء؟ ما الذي تُظهره الأبحاث

في جميع البلدان تقريبًا التي تتوفر فيها سجلات موثوقة للسرطان، يُشخَّص السرطان لدى الرجال أكثر من النساء. ولا يتعلق الأمر فقط بالسرطانات المرتبطة بالأعضاء التناسلية، التي تختلف بوضوح بين الجنسين. فحتى بعد استبعاد هذه السرطانات من الحسابات، يظل الرجال يواجهون معدلًا إجماليًا أعلى للإصابات الجديدة بالسرطان، وهو مقياس يسميه الباحثون معدل الحدوث. وقد وُثِّقت هذه الفجوة منذ عقود، لكن العلم لم يبدأ في تفسير أسباب وجودها إلا خلال السنوات الخمس عشرة الماضية تقريبًا.

ما حجم الفجوة، وأين تظهر أكثر؟

لا يتساوى حجم الفجوة بين الرجال والنساء في جميع أنواع السرطان. ففي بعض الأنواع تكاد تكون غير ملحوظة، بينما يُشخَّص الرجال في أنواع أخرى بمعدل يبلغ أضعاف ما لدى النساء. وقد وجدت تحليلات واسعة النطاق لبيانات سجلات السرطان أن سرطان المثانة وسرطان المريء وسرطان الكبد من بين السرطانات التي تظهر فيها أوسع فجوة بين الجنسين، إذ يتأثر الرجال بها بدرجة أكبر بكثير من النساء حتى عند أخذ عوامل الخطر المعروفة في الاعتبار. وتُظهر سرطانات أخرى، بما في ذلك كثير من الأنواع الأكثر شيوعًا، زيادة أقل لدى الرجال لكنها تظل متسقة.

وهذا التفاوت بحد ذاته يمثل دليلًا. فلو كان التفسير بسيطًا وموحدًا، مثل أن الرجال أكبر حجمًا أو يعيشون مدة أطول في المتوسط، لبدت الفجوة متشابهة تقريبًا بين أنواع السرطان المختلفة. لكنها تتغير بدرجة كبيرة، ما يشير إلى وجود آليات متعددة خاصة بكل نوع من السرطان، بدلًا من سبب واحد شامل.

يفسر نمط الحياة والتعرض بعض الفجوة، لكن ليس كلها

جزء من القصة واضح. فقد كان الرجال تاريخيًا أكثر تدخينًا واستهلاكًا للكحول، كما عملوا في وظائف يتعرضون فيها بدرجة أكبر للمواد المسرطنة الصناعية مقارنة بالنساء، وهذه العوامل الثلاثة جميعها من المحركات المعروفة لخطر الإصابة بالسرطان. ووجد تحليل مفصل أُجري عام 2022، ونمذج مقدار ما يمكن أن تفسره هذه العوامل من الفجوة بين الجنسين، أنها تفسر جزءًا مهمًا من التفاوت في بعض السرطانات، ولا سيما تلك المرتبطة بشدة بالتبغ والكحول.

لكن التحليل نفسه وجد أن عوامل الخطر السلوكية والبيئية المعروفة تترك جزءًا كبيرًا من الفجوة بلا تفسير، خصوصًا في سرطانات مثل سرطان الكبد وسرطان المثانة. وبعبارة أخرى، حتى الرجل والمرأة اللذان لديهما تاريخ متطابق في التدخين وعادات شرب الكحول والتعرضات المهنية، لا يُتوقع أن تكون لديهما بالضبط درجة الخطر نفسها للإصابة بالسرطان. هناك عامل يتجاوز السلوك، ويبدو أن جذوره تكمن في البيولوجيا الأساسية: الكروموسومات والهرمونات وأجهزة المناعة التي تختلف بين الرجال والنساء منذ الولادة.

ميزة خفية يحملها الكروموسوم X

يكمن أحد الأدلة في خاصية أساسية من خصائص الوراثة لدى النساء. فالنساء يحملن كروموسومين من نوع X، بينما يحمل الرجال كروموسوم X واحدًا وكروموسوم Y واحدًا. وفي مرحلة مبكرة من النمو، يُعطَّل أحد كروموسومي X لدى المرأة إلى حد كبير في كل خلية، وهي عملية تُسمى تعطيل الكروموسوم X، حتى لا تحصل النساء على ضعف الجرعة الطبيعية من الجينات المرتبطة بالكروموسوم X. لكن عملية التعطيل ليست كاملة؛ إذ تتمكن عدة جينات من البقاء نشطة على النسختين معًا، فتفلت فعليًا من التعطيل.

وهذا مهم لأن عدة جينات مهمة كابحة للأورام، أي الجينات التي تعمل عادةً ككابح لنمو الخلايا غير الطبيعي، تقع على الكروموسوم X. وقد أظهرت أبحاث رسمت خريطة لهذه الجينات التي تفلت من التعطيل أن النساء قد يحملن نسخة احتياطية فعالة من بعض الجينات الكابحة للأورام، وهي نسخة لا يملكها الرجال ببساطة، لأن الرجال لا يملكون سوى كروموسوم X واحدًا منذ البداية. ويمكن تصور الأمر كامتلاك مفتاح احتياطي لقفل: فإذا تضررت نسخة من الجين أو أُسكتت، فقد تظل النسخة الثانية قادرة أحيانًا على أداء المهمة. أما الرجال، الذين لا يملكون سوى كروموسوم X واحد، فلا يحصلون على هذه النسخة الاحتياطية.

ماذا يحدث عندما يفقد الرجال جزءًا من كروموسوم Y؟

للكروموسوم Y قصته الخاصة، وهي قصة تتكشف مع التقدم في العمر. فمع تقدم الرجال في السن، يحدث تغير شائع بشكل مدهش في بعض خلايا الدم لديهم: إذ تفقد مجموعة من الخلايا كروموسوم Y بالكامل. ويُعرف ذلك باسم الفقد الفسيفسائي للكروموسوم Y، أو mLOY، لأن جزءًا من خلايا الرجل فقط، وليس جميعها، يتأثر بهذا التغير.

وأظهر العمل الذي قادته مجموعة عالم الوراثة Jan Dumanski للمرة الأولى أن الرجال الذين لديهم مستويات أعلى من فقدان كروموسوم Y في دمائهم كانوا أقصر بقاءً، ولديهم خطر أعلى بشكل ملحوظ لتشخيص السرطان، عبر عدة أنواع من السرطان، مقارنة بالرجال الذين احتفظت خلايا دمهم بكروموسوم Y. ووجدت دراسة ذات صلة من شبكة الأبحاث نفسها أن التدخين، وهو أحد العوامل القليلة القابلة للتعديل المرتبطة بهذه الظاهرة، ارتبط بحد ذاته بارتفاع معدلات فقدان كروموسوم Y. وتشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن mLOY قد يكون مؤشرًا بيولوجيًا على تسارع شيخوخة خلايا الدم، وهو مؤشر يحدث أن يكون خاصًا بالرجال لأن النساء لا يملكن كروموسوم Y لفقدانه.

الهرمونات والالتهاب وجهاز المناعة

تترك الهرمونات الجنسية أيضًا بصماتها على خطر الإصابة بالسرطان خارج الأعضاء التناسلية بكثير. ففي دراسات مخبرية عن سرطان الكبد، وُجد أن الهرمونات الجنسية الذكرية تعزز إنتاج جزيء إشارات التهابي يُسمى IL-6 عبر مسار يرتبط بإشارات مستقبل الأندروجين، وهو نظام الاتصال الخلوي الذي تنشطه الهرمونات الذكرية مثل التستوستيرون. وأظهر بحث من مختبر Michael Karin أن الالتهاب الناجم عن الهرمونات ساعد في تفسير سبب تطور سرطان الكبد بمعدل أكبر وبصورة أكثر شدة لدى ذكور الفئران مقارنة بالإناث. وفي المقابل، بدا أن الإستروجين يخفف من نشاط هذا المسار الالتهابي نفسه، ما يقدم آلية معقولة لتفسير ظهور انحياز قوي للرجال أيضًا في سرطان الكبد لدى البشر.

ويتصرف جهاز المناعة نفسه بصورة مختلفة بين الجنسين، بطرق قد تمتد فيها الحماية إلى ما هو أبعد من الكبد. فعادةً ما تطور النساء استجابات مناعية فطرية وتكيفية أقوى من الرجال، ويُعتقد أن هذا النمط يعود جزئيًا إلى الجرعة الإضافية من بعض الجينات المناعية المرتبطة بالكروموسوم X التي تفلت من التعطيل. وبما أن المراقبة المناعية، أي دور الجسم المعتاد في البحث عن الخلايا غير الطبيعية أو السرطانية، تعتمد بدرجة كبيرة على هذه المسارات المناعية نفسها، فقد يساعد جهاز المناعة الأكثر يقظة في تفسير سبب تشخيص عدد أقل من السرطانات غير التناسلية لدى النساء عمومًا.

هل يؤثر الجنس أيضًا في كيفية عمل العلاج؟

لا تتوقف أهمية هذه الاختلافات البيولوجية بالضرورة بعد تشخيص السرطان. فقد وجدت مراجعة منهجية وتحليل تلوي لتجارب العلاج المناعي أن فائدة هذه العلاجات اختلفت إلى حد ما بين الرجال والنساء، رغم أن النمط لم يكن متسقًا في كل نوع من أنواع السرطان أو مع كل دواء جرت دراسته. وهذا لا يعني أن أحد الجنسين يستجيب بصورة سيئة للعلاج المناعي، بل يعني أن حجم الفائدة، في المتوسط عبر الدراسات التي جرت مراجعتها، لم يكن متطابقًا بين المجموعتين. ولا يزال الباحثون يعملون على تحديد العوامل البيولوجية، بما في ذلك الاختلافات المناعية الموصوفة أعلاه، التي قد تفسر ذلك.

نمط تتداخل فيه عوامل كثيرة

تصف المراجعات الأوسع لبيولوجيا السرطان اختلافات بين الجنسين تتجاوز الهرمونات والكروموسومات وحدها، وتمس إشارات الخلايا الأساسية والمسارات الأيضية التي تعمل بصورة مختلفة في الخلايا الذكرية والأنثوية منذ المراحل الأولى من النمو. ويتوافق ذلك مع نمط أوسع يُرى في الأمراض البشرية: إذ يختلف البناء الجيني نفسه، أي البنية الأساسية لكيفية ارتباط الجينات بخطر المرض، غالبًا بين الجنسين بطرق تعكس اختلافات تطورية وجينومية عميقة بين الذكور والإناث، وليس مجرد التعرض للهرمونات في مرحلة البلوغ.

ولا يعني أي من ذلك أن رجلًا بعينه سيُصاب بالسرطان حتمًا، أو أن امرأة بعينها محمية منه. فهذه أنماط على مستوى السكان وليست تنبؤات فردية، كما توجد استثناءات كثيرة، من بينها رجال يُصابون بسرطان الثدي ونساء يُصبن بسرطانات ترتبط عادةً بالرجال. وما تُظهره الأدلة هو أن الفجوة في السرطان بين الرجال والنساء ليست لغزًا واحدًا له إجابة واحدة، بل هي فجوة متعددة الطبقات، تتشكل من جينات موجودة منذ لحظة الحمل، وإشارات هرمونية تمتد عبر الحياة، ووظيفة مناعية، والتأثير المنفصل للسلوك والبيئة، بينما لا يزال الباحثون يعملون على تحديد كيفية تداخل هذه الخيوط بدقة في كل نوع من أنواع السرطان.