ما هي التخلُّقية السرطانية؟ كيف تُفعَّل الجينات وتُثبَّط من دون طفرات

غالبًا ما يُوصَف السرطان بأنه مرض يصيب الجينات المتحوِّرة، أي مقاطع من الحمض النووي كُتبت فيها أخطاء بشكل دائم. لكن يمكن أيضًا إسكات الجين أو تشغيله من دون حدوث خطأ واحد في أي موضع منه. هذا هو مجال التخلُّقية: طبقة من التحكم الكيميائي تقع فوق تسلسل الحمض النووي وتحدد أي الجينات تُقرأ فعليًا. وتشير التخلُّقية إلى تغيّرات موروثة في التعبير الجيني تحدث من دون أي تغيير في تسلسل الحمض النووي الأساسي نفسه. وقد غيّر فهم هذه الطبقة طريقة تفسير العلماء لسلوك الخلايا السرطانية، حتى عندما يبدو حمضها النووي طبيعيًا بشكل لافت.

طريقتان مختلفتان لتعطيل الجين

تخيّل أن الجين وصفة في كتاب طبخ. فالطفرة تنتزع صفحة أو تعيد كتابة الكلمات فيها، فتصبح الوصفة نفسها خاطئة بشكل دائم. أما التغيّر التخلُّقي فيعمل بطريقة مختلفة. تبقى الصفحة سليمة، لكن تُلصَق فوقها ملاحظة لاصقة، أو يُغلَق ذلك الفصل بأكمله. تظل التعليمات الصحيحة موجودة؛ إلا أن الخلية تتوقف عن استخدامها. وهذا الفرق مهم، لأن الصفحة المغلقة يمكن، من حيث المبدأ على الأقل، فتحها مجددًا. أما الصفحة الممزقة فلا يمكن ذلك.

الأدوات الكيميائية التي تستخدمها الخلايا لتبديل هذه المفاتيح

تتولى بعض الآليات معظم عمليات التبديل هذه في علم الأحياء الطبيعي. وأكثرها دراسة هو مثيلة الحمض النووي، وهي علامة كيميائية صغيرة ترتبط مباشرة بشريط الحمض النووي، وغالبًا ما تتجمع في مناطق تُسمى جزر CpG بالقرب من موضع بدء الجين. عندما تتراكم المثيلة في إحدى هذه المناطق، يُثبَّط الجين الواقع بعدها عادةً، أي إن الخلية تتوقف عن استخدام تعليماته. وتعمل آلية ثانية على البروتينات التي يلتف حولها الحمض النووي، وتُسمى الهستونات. إذ تؤدي التغيّرات الكيميائية في الهستونات إلى إرخاء هذا التغليف أو تشديده، وهو ما يُعرف بالكروماتين، فتجعل وصول آلية الخلية إلى الجين أسهل أو أصعب. وتشمل الطبقة الثالثة جزيئات قصيرة تُسمى RNA غير المُرمِّز، وهي لا تبني البروتينات بنفسها، لكنها تستطيع مع ذلك التأثير في بقاء الجينات القريبة نشطة. وتتيح هذه الأنظمة مجتمعةً لمجموعة واحدة من الجينات أن تتصرف بشكل مختلف جدًا في خلية جلد مقارنةً بخلية كبد، رغم أن كلتيهما تحملان الحمض النووي نفسه.

كيف يختل هذا النظام في السرطان

في السرطان، تعلق هذه المفاتيح الدقيقة عادةً في الوضع الخاطئ. ومن أكثر النتائج اتساقًا في بيولوجيا السرطان أن جزر CpG القريبة من الجينات الكابحة للأورام، وهي الجينات التي تكبح انقسام الخلايا عادةً أو تحفز الإصلاح، تصبح مُمثَّلة بشكل غير طبيعي ومُسكتة. وقد يكون الجين الكابح للورم سليمًا تمامًا على مستوى الحمض النووي، لكنه يظل مُعطَّلًا بهذه الطريقة، مع تأثير عملي يشبه إلى حد كبير حذفه بالكامل.

ومن الغريب أن جينومات السرطان تُظهر غالبًا النمط المعاكس في مواضع أخرى. فقد أظهرت أبحاث تعود إلى أوائل ثمانينيات القرن العشرين، وارتبطت بـ Andrew Feinberg وBert Vogelstein، أن الخلايا السرطانية تحمل في كثير من الأحيان مقدارًا أقل من مثيلة الحمض النووي إجمالًا مقارنةً بالأنسجة الطبيعية، حتى مع زيادة المثيلة في بؤر محددة. ويُعد هذا المزيج، أي وجود محفّز مفرط المثيلة في موضع، مع نقص مثيلة واسع في الجينوم في مواضع أخرى، إحدى السمات المميزة المعروفة للعديد من السرطانات البشرية. ولا يزال فهم سبب ظهور النمطين معًا في الورم نفسه قيد البحث، لكن المحصلة هي خريطة لنشاط الجينات تعرضت للخلل من دون الحاجة إلى حدوث طفرة واحدة.

لماذا تُعد كلمة «قابل للعكس» أساسية

لا يمكن ببساطة إعادة الحمض النووي المتحوِّر إلى حالته غير المتحوِّرة بواسطة دواء. لكن لأن العلامات التخلُّقية هي ارتباطات كيميائية وليست تغيّرات في التسلسل نفسه، يمكن في بعض الحالات على الأقل نزعها كيميائيًا أو منع تشكّلها من جديد. وهذه القابلية للعكس هي الأساس الكامل للعلاج التخلُّقي، أي الأدوية المصممة لإلغاء الإسكات الكيميائي الضار بدلًا من قتل الخلايا مباشرةً. ولا يعني ذلك أن عكس هذا النوع من الضرر سهل عمليًا، بل يعني فقط أنه، من حيث المبدأ، مشكلة مختلفة جوهريًا عن الجين المعطوب.

أدوية تخلُّقية مستخدمة بالفعل في الممارسة السريرية

أدت هذه الفكرة بالفعل إلى إنتاج علاجات معتمدة، رغم أن استخدامها اليوم أضيق مما قد يوحي به المفهوم الأوسع. وتعمل فئة من الأدوية تُسمى مثبطات ناقلات ميثيل الحمض النووي، وتشمل azacitidine وdecitabine، عبر تثبيط الإنزيم الذي يضيف علامات المثيلة إلى الحمض النووي. وفي تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة، حسّن azacitidine النتائج مقارنةً بالرعاية التقليدية لدى الأشخاص المصابين بمتلازمات خلل التنسج النقوي الأعلى خطورة، وهي مجموعة من اضطرابات الدم التي يمكن أن تتطور نحو ابيضاض الدم. وقد ساعدت تلك التجربة في ترسيخ الأدوية التي تستهدف المثيلة بوصفها خيارًا علاجيًا حقيقيًا، لا مجرد فكرة مخبرية.

وتعمل فئة ثانية، هي مثبطات نازعات أستيل الهستون، على جانب الكروماتين في النظام بدلًا من جانب وسم الحمض النووي. وقد أظهر كل من Vorinostat وromidepsin، وهما مثبطان لـ HDAC، نشاطًا سريريًا في تجارب شملت لمفومة الخلايا التائية الجلدية، وهي سرطان يصيب الخلايا المناعية في الجلد، وقد اعتُمد كلاهما الآن لهذا الاستخدام. ولا يشفي أي من الدواءين المرض تمامًا، لكن اعتمادهما يمثل دليلًا ملموسًا على إمكانية فك العلامات التخلُّقية علاجيًا في سرطانات محددة.

هدف متغير داخل الورم

تتمثل إحدى المشكلات في أن الورم نادرًا ما يكون متجانسًا تخلُّقيًا. فقد تحمل الخلايا المختلفة داخل الورم نفسه أنماطًا مختلفة من المثيلة وتعديلات الهستونات، ما يضيف نوعًا من التنوع الداخلي إلى الاختلافات الجينية الموجودة أصلًا. ويعني هذا التغاير الورمي أن الدواء الفعال ضد مجموعة فرعية تخلُّقية من الخلايا قد لا يؤثر ببساطة في مجموعة أخرى. ولأن الحالات التخلُّقية يمكن أن تتغير بمرور الوقت من تلقاء نفسها، تملك الخلايا السرطانية طريقًا نحو مقاومة الدواء لا يتطلب حدوث أي طفرة جديدة. ويُعد هذا النوع من المرونة أحد أسباب اعتبار العلاجات التخلُّقية أصعب في التطبيق على نطاق واسع مما أوحت به وعودها المبكرة.

التخلُّقية بوصفها ساعة، وحدود المبالغة في التوقعات

لا تتغير الأنماط التخلُّقية في السرطان فقط؛ بل تتغير أيضًا بثبات وبشكل قابل للقياس خلال حياة الإنسان الطبيعية. وقد أظهر عالم الوراثة Steve Horvath أن أنماط مثيلة الحمض النووي في أنسجة مختلفة تتتبع العمر الزمني بدرجة من الدقة تكفي للعمل بوصفها نوعًا من الساعة البيولوجية، وهي فكرة تُستخدم الآن على نطاق واسع في أبحاث الشيخوخة والأمراض. ولا يزال السؤال حول ما إذا كانت هذه الساعة ستتحول يومًا إلى أداة مفيدة سريريًا لمرضى السرطان تحديدًا مفتوحًا، وليس ممارسة مستقرة.

وتهم هذه المسألة المفتوحة على نطاق أوسع أيضًا. فكثيرًا ما يُروَّج للنظام الغذائي والصيام والمكملات بوصفها وسائل لإعادة تشكيل التخلُّقية المرتبطة بالسرطان مباشرةً، لكن الأدلة البشرية التي تدعم هذه الادعاءات لا تزال أولية. ولا يدعم أي منها حاليًا التعامل مع تغييرات نمط الحياة على أنها وسيلة لعكس التخلُّقية السرطانية بالطريقة التي يمكن أن يفعلها دواء معتمد. لقد أنتجت التخلُّقية السرطانية بالفعل أدوية حقيقية وتحولًا حقيقيًا في فهم نشاط الجينات، لكن جزءًا كبيرًا من صلتها اليومية بخيارات المريض الفرد لا يزال قيد الاختبار ولم يُحسم بعد.