Flüssigbiopsie: Wie ein Bluttest die DNA von Krebs erkennen kann

Über Jahrzehnte bedeutete die Bestätigung einer Krebserkrankung, in Gewebe einzudringen. Ein Chirurg oder Radiologe entnahm ein kleines Stück einer verdächtigen Raumforderung, und ein Pathologe untersuchte es unter dem Mikroskop. Diese Gewebebiopsie ist bis heute die Grundlage der Krebsdiagnostik. Tumoren hinterlassen jedoch noch eine andere Spur – und dafür muss sich keine Nadel auch nur in der Nähe des Tumors befinden: Fragmente ihrer eigenen DNA, die im Blut schweben.

Eine Flüssigbiopsie ist ein Bluttest, der diese Spur aufspüren soll. Statt den Tumor direkt zu beproben, sucht sie nach molekularen Überresten, die der Tumor bereits in den Blutkreislauf abgegeben hat. Damit wird dieselbe Frage, die auch eine Gewebebiopsie stellt, auf grundsätzlich andere Weise untersucht – und in manchen Situationen kann die Flüssigbiopsie Antworten liefern, die allein durch Gewebe nicht möglich wären.

Woher die Tumor-DNA im Blut tatsächlich kommt

Jeder Mensch – unabhängig davon, ob er gesund ist oder nicht – hat kleine DNA-Fragmente, die frei im Blutkreislauf treiben. Diese werden als zellfreie DNA bezeichnet. Sie werden ständig freigesetzt, wenn Zellen im gesamten Körper im normalen Verlauf der Zellerneuerung absterben und zerfallen. Tumoren tun dies ebenfalls, allerdings sterben ihre Zellen oft und auf ungeordnete Weise ab. Dabei geben sie ihre eigenen genetischen Fragmente neben der zellfreien DNA aller anderen Zellen in das Blut ab.

Der Anteil dieser zellfreien DNA, der speziell aus Tumorzellen stammt, wird als zirkulierende Tumor-DNA oder ctDNA (circulating tumor DNA) bezeichnet. Sie macht in jeder Blutprobe nur einen kleinen, manchmal winzigen Anteil der DNA aus, trägt aber etwas in sich, das gewöhnliche zellfreie DNA nicht enthält: die Mutationen, die die Zellen des Tumors überhaupt erst krebsartig machen. Das Auffinden und Auslesen dieser Mutationen bildet die Grundlage des gesamten Flüssigbiopsie-Ansatzes. Eine große Studie, in der Blutproben aus vielen Krebsarten und Krankheitsstadien untersucht wurden, bestätigte, dass sich diese vom Tumor stammende DNA bei einem bedeutsamen Anteil der Patientinnen und Patienten nachweisen lässt. Wie viel davon vorhanden ist, hängt jedoch stark von Art, Größe und Lage des Krebses ab.

Was die DNA-Fragmente Ärztinnen und Ärzten verraten können

Da ctDNA die eigenen Mutationen des Tumors trägt, kann ihre Sequenzierung die genetische Ausstattung eines Krebses sichtbar machen, ohne den Tumor direkt berühren zu müssen. Das ist wichtig, weil ein einzelner Tumor genetisch nicht immer einheitlich ist. Verschiedene Bereiche desselben Tumors oder unterschiedliche, im Körper verstreute Metastasen können verschiedene Mutationen tragen. Eine Gewebebiopsie untersucht nur die eine Stelle, an der sie entnommen wurde – ähnlich wie wenn man einen ganzen Obstgarten anhand eines einzigen Stücks Obst beurteilen würde. Blut kann dagegen Signale auffangen, die gleichzeitig von mehreren Tumorherden abgegeben werden, und so ein umfassenderes, wenn auch unschärferes Bild der genetischen Eigenschaften des Krebses liefern.

Einen Krebs in Echtzeit beobachten

Da eine Blutabnahme deutlich weniger invasiv ist als eine erneute Gewebebiopsie, kann ctDNA im Verlauf einer Behandlung wiederholt untersucht werden. Diese Wiederholbarkeit macht die Methode nützlich, um zu verfolgen, wie sich ein Tumor verhält – nicht nur, wie er am ersten Tag aussah. Eine frühe Studie, in der die Konzentration mutierter DNA bei Patientinnen und Patienten über längere Zeit verfolgt wurde, zeigte, dass steigende oder fallende ctDNA-Werte mit dem Ansprechen des Tumors auf die Behandlung übereinstimmten und dies teilweise empfindlicher erfassten als bildgebende Verfahren.

Diese Empfindlichkeit hat eine besonders nützliche Anwendung: Resistenzen zu erkennen, bevor sie sichtbar werden. Bei Krebsarten, die mit zielgerichteten Medikamenten behandelt werden, entstehen häufig neue Mutationen, durch die sich die Krebszellen der Behandlung entziehen können. Da ctDNA den aktuellen genetischen Zustand des Tumors widerspiegelt, können wiederholte Untersuchungen manchmal bereits Wochen oder Monate vor einem Scan auf eine entstehende Resistenzmutation hinweisen, bevor dieser ein erneutes Tumorwachstum zeigt. Das bedeutet nicht, dass die Flüssigbiopsie Resistenzen immer früh erkennt oder Scans ersetzen kann. Die zugrunde liegende Logik – dass Blut molekulare Veränderungen registrieren kann, bevor sie zu anatomischen Veränderungen werden – ist jedoch gut belegt.

Was nach einer Operation zurückbleibt

Eine Operation kann einen sichtbaren Tumor vollständig entfernen und dennoch eine kleine Zahl von Krebszellen zurücklassen, die zu klein sind, um in einem Scan erkannt zu werden. Diese verbliebene Erkrankung wird als minimale Resterkrankung bezeichnet. Über Jahre gab es keine gute Möglichkeit festzustellen, wer davon betroffen war und wer nicht. Eine ctDNA-Untersuchung nach der Operation bietet eine Antwort: Wenn nach dem Verschwinden des sichtbaren Tumors weiterhin Tumor-DNA im Blut nachweisbar ist, deutet dies darauf hin, dass irgendwo im Körper Krebszellen verblieben sind.

Dies wurde besonders eingehend bei Patientinnen und Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium II untersucht. Bei dieser Gruppe fällt es Ärztinnen und Ärzten seit Langem schwer zu entscheiden, wer nach einer Operation tatsächlich eine Chemotherapie benötigt, da die meisten dieser Patientinnen und Patienten durch den Eingriff allein bereits geheilt sind. Forschende unter der Leitung von Jeanne Tie stellten fest, dass bei Patientinnen und Patienten, deren Blut nach der Operation weiterhin nachweisbare ctDNA enthielt, deutlich häufiger ein Rückfall auftrat als bei jenen, deren ctDNA nicht mehr nachweisbar war. Diese Erkenntnis machte aus einem Bluttest etwas, das zumindest in dieser speziellen Situation einer Kristallkugel für das Rückfallrisiko nahekommt. Zugleich gehört sie zu den deutlichsten Beispielen dafür, wie die Flüssigbiopsie eine Behandlungsentscheidung verändern kann, die früher überwiegend auf Schätzungen beruhte.

Krebs erkennen, bevor Beschwerden auftreten

Die ehrgeizigste Anwendung dieser Technologie ist zugleich die am wenigsten geklärte: scheinbar gesunde Menschen auf Krebs zu untersuchen, von dem sie noch nichts wissen. Sogenannte Tests zur Früherkennung mehrerer Krebsarten versuchen dies, indem sie eine einzige Blutprobe auf Signale untersuchen – häufig auf Muster der DNA-Methylierung. Dabei handelt es sich um eine chemische Markierung der DNA, die in Krebszellen tendenziell anders aussieht. Diese Signale könnten auf eine von mehreren Krebsarten gleichzeitig hinweisen und zudem grob erkennen lassen, wo im Körper sich der Krebs befinden könnte.

Frühe Validierungsstudien dieser Tests, darunter groß angelegte Untersuchungen von Blut-Signaturen mit mehreren Analyten und von methylierungsbasierten Signaturen, haben gezeigt, dass krebsbezogene Signale manchmal erkannt und sogar dem richtigen Organ zugeordnet werden können. Die Erkennungsraten unterscheiden sich jedoch je nach Krebsart und Stadium erheblich. Außerdem sind diese Tests noch nicht als Ersatz für etablierte Screeningverfahren wie Mammografie oder Koloskopie in der Allgemeinbevölkerung validiert. Sie befinden sich weiterhin in der Erprobung – und das ist ein bedeutsam anderer Status als eine Zulassung für die routinemäßige Anwendung.

Weitere Signale, die im Blut mittransportiert werden

DNA-Fragmente sind nicht das einzige krebsbezogene Material, das im Blut zirkuliert. Ganze Krebszellen können sich manchmal von einem Tumor lösen und als zirkulierende Tumorzellen durch den Blutkreislauf wandern. Außerdem setzen Zellen im gesamten Körper – sowohl Krebszellen als auch andere Zellen – winzige, von einer Membran umschlossene Partikel frei, die als extrazelluläre Vesikel oder Exosomen bezeichnet werden und molekulare Fracht wie RNA und Proteine transportieren. Beide Bereiche werden bei der blutbasierten Krebserkennung intensiv erforscht. Sie spiegeln die umfassendere Vorstellung wider, dass ein Tumor viele verschiedene Spuren hinterlässt und nicht nur DNA.

Was die Flüssigbiopsie weiterhin nicht leisten kann

Trotz ihres Potenzials hat die Flüssigbiopsie klare Grenzen. Ein negatives Ergebnis schließt Krebs nicht aus, da nicht jeder Tumor ausreichend ctDNA abgibt, um nachgewiesen zu werden – insbesondere frühe oder kleine Tumoren tun dies möglicherweise nicht. Auch ein positives Ergebnis ist für sich genommen keine Diagnose. Bevor eine Behandlungsentscheidung getroffen wird, muss es durch Bildgebung oder eine Gewebeentnahme bestätigt werden. Entscheidend für den tatsächlichen Nutzen eines Tests ist das Verhältnis zwischen dem Erkennen tatsächlich erkrankter Personen – seiner Sensitivität – und dem Vermeiden falscher Alarme – seiner Spezifität. Dieses Verhältnis unterscheidet sich je nach Krebsart und Testdesign.

Die Gewebebiopsie bleibt weiterhin der Standard für die Diagnose der meisten Krebsarten. Die Flüssigbiopsie ist derzeit am besten als ergänzendes Verfahren zu verstehen. Sie verändert bereits, wie manche Krebsarten überwacht werden und wie nach einer Operation Behandlungsentscheidungen getroffen werden, während ihre Rolle beim Screening der Allgemeinbevölkerung durch laufende Forschung noch genauer bestimmt wird.