Wie die moderne Wissenschaft Lungenkrebs diagnostiziert und behandelt

Lungenkrebs gehört weltweit weiterhin zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen und fordert jedes Jahr mehr Menschenleben als die meisten anderen Krebsarten. Diese Belastung hat eine klare historische Erklärung. Zigarettenrauchen ist der mit Abstand wichtigste Risikofaktor – ein Zusammenhang, der vor mehr als siebzig Jahren durch sorgfältige epidemiologische Arbeiten von Richard Doll und Austin Bradford Hill erstmals nachgewiesen wurde. Ihre Studie war eine der frühesten Demonstrationen dafür, dass eine weitverbreitete persönliche Gewohnheit statistisch mit einer bestimmten Krankheit verknüpft sein kann. Sie veränderte den Blick der Forschung auf Krebsrisiken insgesamt.

Rauchen ist bis heute der wichtigste und am besten belegte Risikofaktor. Deshalb konzentrieren sich Präventions- und Screeningprogramme weiterhin stark auf aktuelle und ehemalige Raucher. Lungenkrebs ist jedoch nicht nur eine einzige Krankheit. Der Begriff umfasst mehrere biologisch unterschiedliche Krebsarten, die auf verschiedene Weise diagnostiziert, stadieneingeteilt und behandelt werden. Diese Unterschiede zu verstehen, ist der Schlüssel zum Verständnis der modernen Lungenkrebsbehandlung.

Zwei Krankheiten unter einem Namen

Ärzte teilen Lungenkrebs in zwei große Kategorien ein, die sich sehr unterschiedlich verhalten. Etwa acht oder neun von zehn Fällen sind nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC), eine Gruppe, die mehrere Untertypen umfasst und im Allgemeinen langsamer wächst. Bei den übrigen Fällen handelt es sich um kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC), die dazu neigen, schnell zu wachsen und sich früh auszubreiten – oft, bevor sie Symptome verursachen, die eine betroffene Person bemerken würde.

Ein anschaulicher Vergleich sind zwei Arten von Feuer. NSCLC verhält sich eher wie ein Feuer, das – wenn es früh entdeckt wird – manchmal noch auf einen Raum begrenzt werden kann. SCLC ähnelt eher einem Feuer, das sich häufig bereits im ganzen Gebäude ausgebreitet hat, wenn jemand Rauch riecht. Dieser Verhaltensunterschied erklärt, warum die beiden Krebsarten auf nahezu vollständig unterschiedlichen Behandlungspfaden behandelt werden – worauf dieser Artikel später zurückkommt.

Die Krankheit erkennen und kartieren

Da früher Lungenkrebs häufig keine Symptome verursacht, ist es von großer Bedeutung, ihn zu entdecken, bevor er sich ausbreitet. Eine große randomisierte Studie zum Niedrigdosis-CT-Screening, bei dem eine geringere Strahlendosis als bei einer herkömmlichen CT-Untersuchung eingesetzt wird, zeigte, dass das Screening bei aktuellen und ehemaligen Rauchern mit hohem Risiko die Zahl der Todesfälle durch Lungenkrebs im Vergleich zu keinem Screening senkte. Das bedeutet nicht, dass ein CT-Screening für jeden geeignet ist. Die Ergebnisse gelten ausdrücklich für Menschen, die bestimmte Risikokriterien auf Grundlage ihres Alters und ihrer Rauchergeschichte erfüllen. Die Entscheidung sollte gemeinsam mit einer Ärztin oder einem Arzt getroffen und nicht eigenständig verfolgt werden.

Sobald ein Tumor entdeckt wurde, müssen Ärztinnen und Ärzte wissen, wie weit er sich ausgebreitet hat, bevor sie den Behandlungsweg festlegen. Hier kommt die TNM-Stadieneinteilung zum Einsatz. Dieses System beschreibt die Größe des Tumors, ob nahegelegene Lymphknoten betroffen sind und ob der Krebs entfernte Organe erreicht hat. Validierte Kriterien für die Stadieneinteilung dienen inzwischen bei den verschiedenen Lungenkrebsarten sowohl als Grundlage für die Prognose als auch für die Wahl der Behandlung. Ein kleiner, örtlich begrenzter Tumor, der früh entdeckt wird, kann ganz anders behandelt werden als ein Tumor, der sich bereits weit ausgebreitet hat und bei dem Behandlungen notwendig werden, die den gesamten Körper erreichen. Die Stadieneinteilung ist insofern weniger ein Etikett als vielmehr eine Karte für alles, was danach folgt.

Behandlung auf die Tumorbiologie bei NSCLC abstimmen

Bei NSCLC hängt die Behandlung zunehmend vom molekularen Profil eines Tumors ab – nicht nur von seiner Größe und Lage. Ein beträchtlicher Anteil der NSCLC-Tumoren weist eine Mutation in einem Gen namens EGFR auf, das einer Zelle normalerweise hilft, Signale zu empfangen, die ihr mitteilen, wann sie wachsen soll. Die mutierte Variante bleibt in der Position „Wachstum“ stecken. Medikamente, die als Tyrosinkinase-Inhibitoren oder TKI bezeichnet werden, sind darauf ausgelegt, dieses dauerhaft aktive Signal zu blockieren. Tumoren mit diesen spezifischen Mutationen sprechen in der Regel auf TKI an, anders als andere NSCLC-Tumoren. Dieser Zusammenhang, der 2004 entdeckt wurde, ist bis heute eines der deutlichsten Beispiele in der Onkologie dafür, ein Medikament auf die zugrunde liegende Biologie eines Tumors und nicht auf seinen Entstehungsort abzustimmen.

Unter den gegen EGFR gerichteten Medikamenten hat eine neuere Option namens Osimertinib als Ersttherapie bessere Ergebnisse gezeigt als EGFR-Inhibitoren früherer Generationen. Dies wurde in einer randomisierten Studie nachgewiesen, in der beide Ansätze direkt miteinander verglichen wurden. Das bedeutet nicht, dass jede Person mit einer EGFR-Mutation dieselbe Behandlung erhält. Der konkrete Mutationstyp, frühere Therapien und weitere klinische Faktoren beeinflussen die Entscheidung.

Ein zweites Gen, KRAS, ist in vielen NSCLC-Tumoren verändert. Jahrzehntelang galt sein mutiertes Protein jedoch als zu glatte Oberfläche, als dass ein Medikament daran ansetzen könnte. Eine bestimmte Variante dieser Mutation, KRAS G12C, besaß unerwartet eine kleine Tasche, die Chemiker schließlich nutzen konnten. Klinische Studien haben inzwischen gezeigt, dass speziell gegen diese Mutation entwickelte Medikamente die entsprechenden Tumoren verkleinern können. Zwischen der erstmaligen Identifizierung von KRAS-Mutationen bei Krebs und der Entwicklung eines Medikaments, das auf sie einwirken konnte, lagen mehrere Jahrzehnte. Das erinnert daran, dass sich nicht jede genetische Entdeckung schnell in eine Behandlung umsetzen lässt.

Das Immunsystem nutzen

Nicht jeder NSCLC-Tumor wird durch ein einzelnes fehlerhaftes Wachstumsgen bestimmt. Viele umgehen das Immunsystem stattdessen durch einen anderen Mechanismus: Sie zeigen auf ihrer Oberfläche ein Protein namens PD-L1, das nahegelegenen Immunzellen signalisiert, ihre Aktivität einzustellen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind Medikamente, die dieses Signal blockieren. Dadurch können Immunzellen den Tumor erkennen und angreifen. Studienergebnisse zeigen, dass Tumoren mit hohen PD-L1-Spiegeln tendenziell besser auf diese Medikamente ansprechen als Tumoren mit niedrigen oder nicht nachweisbaren Spiegeln. Deshalb ist die PD-L1-Testung zu einem routinemäßigen Schritt bei der Behandlungsplanung eines fortgeschrittenen NSCLC geworden. Ein hoher Wert erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens, garantiert ihn aber nicht. Auch manche Tumoren mit kaum nachweisbarem PD-L1 sprechen aus noch nicht vollständig verstandenen Gründen auf eine Immuntherapie an.

Bei vielen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialem NSCLC, deren Tumoren keine behandelbare Mutation aufweisen, konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Immuntherapie zur Standardchemotherapie das Überleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verlängert. Diese Kombination ist zu einem häufigen Ausgangspunkt für Tumoren ohne EGFR-Mutation, KRAS-G12C-Mutation oder eine ähnliche behandelbare Veränderung geworden.

Kleinzelliger Lungenkrebs: eine andere Strategie

SCLC war historisch schwieriger zu behandeln als NSCLC. Der wichtigste Grund ist, dass es so schnell wächst und sich ausbreitet, dass die Erkrankung bei ihrer Entdeckung häufig bereits fortgeschritten ist. Über Jahre war bei einer Erkrankung im Stadium „extensive stage“ die alleinige Chemotherapie der Standard, wobei die langfristigen Verbesserungen begrenzt waren. In jüngerer Zeit konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Immuntherapie zur Chemotherapie das Überleben bei SCLC im Stadium „extensive stage“ im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verlängert. Dies war einer der ersten bedeutenden Behandlungsfortschritte bei dieser Krebsart seit Jahren. Der Abstand zu den Ergebnissen bei NSCLC ist dadurch nicht verschwunden, aber die übliche Erstlinienbehandlung der Erkrankung hat sich verändert.

Was die Evidenz klärt – und was nicht

Zusammengenommen haben die vergangenen zwei Jahrzehnte Lungenkrebs von einer einzigen Krankheit, die auf eine bestimmte Weise behandelt wird, in eine Gruppe biologisch definierter Krebsarten verwandelt. Wenn möglich, wird jede davon einer Therapie zugeordnet, die auf ihre spezifischen Treiber ausgerichtet ist. Die Stadieneinteilung bleibt die Grundlage jeder Behandlungsentscheidung, und ein Screening hilft weiterhin nur der spezifischen Bevölkerungsgruppe, in der es untersucht wurde. Biomarker wie EGFR, KRAS G12C und PD-L1 beschreiben weiterhin Wahrscheinlichkeiten für einen Nutzen und keine Gewissheiten.

Viele NSCLC-Tumoren weisen keine der derzeit behandelbaren Veränderungen auf, und bei SCLC fehlt weiterhin die biomarkerbasierte Präzision, die bei NSCLC inzwischen verfügbar ist. Welche Patientinnen und Patienten auf ein bestimmtes zielgerichtetes Medikament oder eine Immuntherapie ansprechen – und wie lange –, bleibt ein aktives Forschungsgebiet und ist keine abschließend geklärte Frage. Für jede einzelne Person mit der Diagnose Lungenkrebs beschreiben diese Erkenntnisse populationsbezogene Evidenz. Ihre Übertragung in einen konkreten Behandlungsplan hängt von einer umfassenden Beurteilung durch ein onkologisches Behandlungsteam ab.