Wie Krebszellen ihre Mitochondrien umprogrammieren, um zu wachsen, sich auszubreiten und eine Behandlung zu überleben

Die meisten Zellen erzeugen den Großteil ihrer Energie in den Mitochondrien, den kleinen Strukturen, die seit Langem als „Kraftwerke“ der Zelle bezeichnet werden. Normalerweise vergärt eine Zelle Zucker nur dann zur schnellen Energiegewinnung, wenn Sauerstoff knapp ist – ähnlich wie ein Sprinter sich auf einen kurzen anaeroben Kraftaufwand verlässt statt auf ein gleichmäßiges aerobes Tempo. Krebszellen verhalten sich häufig anders. Selbst wenn ausreichend Sauerstoff vorhanden ist, nutzen viele Tumoren weiterhin überwiegend diesen schnelleren, aber weniger effizienten Weg, die sogenannte Glykolyse. Dieses Muster wurde erstmals in den 1950er-Jahren von Otto Warburg beschrieben und ist heute als Warburg-Effekt bekannt.

Jahrzehntelang legte diese Beobachtung nahe, dass in den Mitochondrien dieser Zellen etwas schiefgelaufen war. Spätere Arbeiten zeichneten jedoch ein deutlich komplexeres Bild. Forschende zeigten, dass die aerobe Glykolyse nicht nur der Energiegewinnung dient. Sie liefert auch die Ausgangsstoffe, die eine sich rasch teilende Zelle zum Aufbau neuer DNA, Proteine und Zellmembranen benötigt. Eine wachsende Tumorzelle braucht daher ebenso sehr Bausteine wie Brennstoff – und die Glykolyse liefert beides offenbar schneller, als die mitochondriale Atmung beziehungsweise die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) dazu in der Lage ist.

Umfunktioniert, nicht kaputt

Die Bezeichnung „kaputt“ für Mitochondrien in Krebszellen verfehlt in den meisten Fällen, was tatsächlich geschieht. Viele Tumoren behalten Mitochondrien, die zur oxidativen Phosphorylierung vollständig fähig sind; sie verändern lediglich, wie stark sie darauf angewiesen sind. Dieses neue Gleichgewicht der Energiegewinnungswege gilt heute neben bekannteren Merkmalen wie unkontrollierter Zellteilung und der Resistenz gegen den Zelltod als eines der charakteristischen Merkmale der Krebsbiologie. Der Stoffwechsel ist also nicht bloß eine Begleiterscheinung von Krebs. Er ist eine der Möglichkeiten, wie ein Tumor sich organisiert, um weiterzuwachsen.

Der Schalter, der über das Überleben oder Sterben einer Zelle entscheidet

Mitochondrien leisten weit mehr, als Energie zu erzeugen. Sie steuern auch einen körpereigenen Selbstzerstörungsprozess namens Apoptose, durch den normalerweise geschädigte oder nicht mehr benötigte Zellen beseitigt werden, bevor sie Schaden anrichten können. Wenn die Mitochondrien einer Zelle bestimmte Proteine aus ihrem Inneren in das umgebende Zytoplasma freisetzen, setzt diese Freisetzung eine Reaktionskette in Gang, die die Zelle von innen heraus abbaut. Krebszellen finden häufig Wege, diese Freisetzung zu blockieren und den Selbstzerstörungsschalter ausgeschaltet zu lassen.

Das ist ein Grund dafür, dass geschädigte Zellen, die eigentlich sterben sollten, sich stattdessen weiter teilen. Es hilft auch zu erklären, warum manche Krebsbehandlungen, die teilweise durch das Auslösen der Apoptose wirken, an Wirksamkeit verlieren, sobald ein Tumor einen Weg gefunden hat, diesen bestimmten Kontrollpunkt zu umgehen.

Mitochondrien in Bewegung

Mitochondrien sind keine unveränderlichen, statischen Objekte, die in einer Zelle liegen. Sie teilen sich ständig und verschmelzen wieder miteinander – ein Prozess, der als mitochondriale Dynamik bezeichnet wird. Durch diese Teilung und Verschmelzung kann eine Zelle beschädigte mitochondriale Abschnitte reparieren, sie während der Zellteilung neu verteilen und unter Belastung anpassen, wie viel Energie sie erzeugt. In Krebszellen scheint diese Flexibilität sowohl die Vermehrung als auch das Überleben zu unterstützen. Dadurch erhalten Tumoren eine weitere Möglichkeit, sich an veränderte Bedingungen anzupassen – etwa wenn tief im Inneren einer wachsenden Tumormasse Sauerstoff oder Nährstoffe knapp werden.

Energie aus benachbarten Zellen beziehen

Eine der überraschenderen Erkenntnisse auf diesem Gebiet ist, dass Mitochondrien nicht immer auf die Zelle beschränkt bleiben, in der sie entstanden sind. Experimente haben gezeigt, dass ganze Mitochondrien und sogar mitochondriale DNA (mtDNA) – der kleine, separate Satz genetischer Anweisungen, den Mitochondrien enthalten – zwischen Zellen übertragen werden können. In Laborstudien erlangten Krebszellen, die ihre eigene mtDNA verloren hatten, nach der Aufnahme mitochondrialen genetischen Materials aus umliegenden Zellen ihre Fähigkeit zur Zellatmung und zur Bildung von Tumoren zurück.

Andere Experimente ergaben, dass Krebszellen Mitochondrien direkt aus nahe gelegenen Blutgefäßzellen aufnehmen können. Dies geschieht über winzige, röhrenartige Brücken, die die beiden Zellen verbinden. Durch diese Übertragung verringerte sich die Empfindlichkeit der Krebszellen gegenüber einer Chemotherapie messbar. Diese Ergebnisse sind bemerkenswert, stammen jedoch hauptsächlich aus Zellkulturen und Tiermodellen. Ob eine solche Übertragung in menschlichen Tumoren in relevantem Ausmaß stattfindet und wie stark sie zur Therapieresistenz bei Patientinnen und Patienten beiträgt, wird noch untersucht.

Wenn Mitochondrien wieder unverzichtbar werden

Nicht jede Krebszelle nutzt dieselben Wege. Einige Zellpopulationen, darunter bestimmte Krebsstammzellen – eine Untergruppe von Tumorzellen, denen eine Rolle bei Rückfällen und Therapieresistenz zugeschrieben wird –, sind stärker auf die oxidative Phosphorylierung als auf die Glykolyse angewiesen. In Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs stellte sich heraus, dass Tumorzellen, die überlebten, nachdem ein wichtiges krebsförderndes Gen gezielt abgeschaltet worden war, stark von der Funktion der Mitochondrien abhingen, um überhaupt am Leben zu bleiben.

Separate Arbeiten zu Krebsstammzellen der Bauchspeicheldrüse ergaben, dass diese Zellen ihre Stoffwechselstrategie hin und her wechseln können: Unter manchen Bedingungen nutzen sie stärker die mitochondriale Atmung, unter anderen stärker die Glykolyse. Diese Hin-und-her-Flexibilität, die manchmal als metabolische Plastizität bezeichnet wird, könnte es diesen Zellen erschweren, sie mit Behandlungen abzutöten, die auf der Annahme beruhen, dass nur ein bestimmter Brennstoff genutzt wird.

Energie für die Ausbreitung

Mitochondrien scheinen auch eine Rolle zu spielen, sobald Krebszellen den ursprünglichen Tumor verlassen und sich an andere Stellen im Körper bewegen – ein Prozess, der als Metastasierung bezeichnet wird. Forschungen haben eine verstärkte mitochondriale Biogenese, also den Aufbau neuer Mitochondrien, zusammen mit einer höheren Aktivität der oxidativen Phosphorylierung mit der Fähigkeit von Krebszellen in Verbindung gebracht, diese Reise zu überleben und in entfernten Geweben neue Tumoren zu bilden. Für zumindest einige Krebszellen sind funktionsfähige Mitochondrien keine Schwachstelle, die es zu verbergen gilt. Sie wirken eher wie eine Ressource, die aktiv zur Unterstützung der Ausbreitung herangezogen wird.

Ein Molekül mit zwei Seiten

Mitochondrien erzeugen bei der Energiegewinnung auf natürliche Weise reaktive Sauerstoffspezies (ROS) als Nebenprodukt. In großen Mengen schädigen ROS DNA, Proteine und Zellmembranen. Das ist ein Grund dafür, dass diese Form von oxidativem Stress im Allgemeinen als schädlich gilt. In niedrigeren, kontrollierten Konzentrationen wirken dieselben Moleküle jedoch als Signale und lenken Zellen eher in Richtung Wachstum und Überleben als in Richtung Schädigung.

Bei Krebs ist diese doppelte Rolle von erheblicher Bedeutung. Moderate ROS-Konzentrationen können das Tumorwachstum unterstützen, während eine Erhöhung der ROS über das hinaus, was eine Zelle tolerieren kann, stattdessen Schäden oder den Zelltod auslösen kann. Diese Spannung ist der Grund dafür, dass mitochondriale ROS sowohl als Werkzeug beschrieben wurden, das Tumoren ausnutzen, als auch als mögliche Schwachstelle – abhängig von der Dosis und dem jeweiligen zellulären Umfeld.

Was das Gesamtbild nahelegt

Zusammengenommen betrachtet diese Forschung Mitochondrien als aktive Beteiligte am Krebs und nicht als passive Zuschauer oder einfach als fehlerhafte Maschinerie. Sie tragen dazu bei, zu entscheiden, ob eine Zelle lebt oder stirbt, passen ihre Form und Anzahl unter Belastung an, können gelegentlich zwischen Zellen übertragen werden und unterstützen sowohl das Wachstum eines Primärtumors als auch dessen Ausbreitung an andere Orte.

Da sich das Verhalten der Mitochondrien zwischen Krebsarten und sogar zwischen Zellen desselben Tumors stark unterscheidet, gibt es keine einheitliche Erklärung, die überall gilt. Manche Tumoren nutzen nahezu ausschließlich die Glykolyse; andere benötigen eindeutig funktionsfähige Mitochondrien zum Überleben. Gerade diese Variabilität hat das Interesse an Mitochondrien als möglichem therapeutischem Ziel geweckt, obwohl sich diese Arbeiten weiterhin weitgehend im experimentellen Stadium befinden.

Ansätze, die auf eine Störung des Stoffwechsels von Krebszellen einschließlich der Mitochondrienfunktion abzielen, werden in Laboren und Tiermodellen untersucht, sind jedoch noch nicht als routinemäßige Behandlungen für Patientinnen und Patienten etabliert. Ernährungsstrategien wie Fasten oder eine ketogene Ernährung werden in diesem Zusammenhang manchmal diskutiert, doch die derzeitige Evidenz rechtfertigt es nicht, sie als nachgewiesene Krebstherapien zu betrachten. Klarer ist der konzeptionelle Wandel selbst: Zu verstehen, wie ein Tumor seine Energie und seine Mitochondrien verwaltet, ist zu einem zentralen Bestandteil des Verständnisses geworden, wie er wächst, einer Behandlung widersteht und sich ausbreitet.