Warum manche Krebszellen Sauerstoff statt Zucker nutzen

Während eines Großteils des 20. Jahrhunderts prägte eine Beobachtung maßgeblich die Vorstellungen der Wissenschaft über die Energiegewinnung von Krebszellen. In den 1920er-Jahren bemerkte der Biochemiker Otto Warburg etwas Ungewöhnliches an Tumorzellen, die in seinem Labor kultiviert wurden. Die meisten Zellen nutzen bei vorhandenem Sauerstoff diesen, um Brennstoffe in ihren Mitochondrien effizient zu verbrennen – in Zellkompartimenten, die wie die Kraftwerke einer Zelle funktionieren. Tumorzellen hingegen nutzten weiterhin einen schnelleren, aber weniger effizienten Umweg namens Glykolyse: Sie bauten Zucker zur Energiegewinnung ab, obwohl reichlich Sauerstoff vorhanden war. Warburg beschrieb dieses heute als aerobe Glykolyse oder Warburg-Effekt bezeichnete Muster und vertrat die Ansicht, dass es auf einen grundlegenden Unterschied in der Energiegewinnung von Krebszellen hindeute.

Diese einzelne Beobachtung prägte die Krebsforschung über Jahrzehnte. Sie erklärte einige bereits von Ärzten beobachtete Besonderheiten, etwa dass Tumoren ungewöhnlich große Mengen Glukose aufnehmen – eine Eigenschaft, die noch heute bei bildgebenden Untersuchungen zur Lokalisierung von Krebs genutzt wird. Fragt man jedoch, ob sich jede Krebszelle auf diese Weise verhält, fällt die Antwort aufgrund der Forschung der vergangenen Jahrzehnte komplizierter aus, als es das ursprüngliche Bild nahelegte.

Funktionierende Mitochondrien statt defekter Zellmaschinerie

Ein häufiges Missverständnis sollte gleich zu Beginn korrigiert werden. Die Bevorzugung der Glykolyse bedeutet nicht, dass die Mitochondrien einer Krebszelle beschädigt oder nutzlos sind. Untersuchungen zum Krebsstoffwechsel haben gezeigt, dass viele Tumorzellen Mitochondrien behalten, die vollständig zur oxidativen Phosphorylierung fähig sind – einem sauerstoffabhängigen Prozess, der pro Glukosemolekül deutlich mehr Energie erzeugt als die Glykolyse allein.

Mit anderen Worten: Viele Krebszellen wählen zumindest zeitweise die Glykolyse, anstatt durch eine defekte Zellmaschinerie dazu gezwungen zu sein. Dieser Unterschied ist wichtig. Wenn die Mitochondrien weiterhin funktionieren, kann eine Zelle bei veränderten Bedingungen wieder stärker auf oxidative Phosphorylierung umschalten. Genau das haben Forschende in mehreren spezifischen, gut untersuchten Situationen beobachtet.

Stammzellähnliche Krebszellen nutzen häufig oxidative Phosphorylierung

Die vielleicht deutlichste Ausnahme vom Klischee der zuckerverbrennenden Krebszelle findet sich bei Krebsstammzellen. Dabei handelt es sich um eine kleine Untergruppe von Zellen innerhalb eines Tumors, denen die Fähigkeit zugeschrieben wird, den Tumor neu zu bilden; außerdem werden sie häufig mit einer Therapieresistenz in Verbindung gebracht. Bei der akuten myeloischen Leukämie, einer Form von Blutkrebs, identifizierten Forschende eine seltene Population von Leukämie-Stammzellen, die sich in einem ruhenden Zustand befinden, sich nicht teilen und stark auf oxidative Phosphorylierung statt auf Glykolyse angewiesen sind. Ein Forschungsteam zeigte, dass diese ruhenden Zellen durch die Blockade eines mit dieser oxidativen Abhängigkeit verbundenen Überlebensproteins selektiv abgetötet werden konnten. Dies machte zugleich deutlich, wie anders sich diese Zellen im Vergleich zur Mehrheit der Tumorzellen verhalten.

Ein ähnliches Muster zeigte sich beim Gliom, einer Form von Hirntumor. Auch stammzellähnliche Gliomzellen wiesen im Vergleich zu den Nicht-Stammzellen des Tumors ein Stoffwechselprofil auf, das oxidative Phosphorylierung gegenüber der Glykolyse bevorzugte. Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass die Zellen, die am stärksten mit dem langfristigen Fortbestehen eines Tumors verbunden sind, nicht unbedingt dem klassischen Bild von Warburg entsprechen.

Therapie überleben: eine Fallstudie zu Bauchspeicheldrüsenkrebs

Arzneimittelresistenz eröffnet einen weiteren Einblick in diese Komplexität. In Labormodellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs verlagerten Zellen, die das Abschalten eines krebstreibenden Gens überlebt hatten, ihren Stoffwechsel in Richtung mitochondrialer Funktion statt Glykolyse. Diese Verlagerung hing teilweise von Signalen zweier bekannter Krebs-gene ab: KRAS und MYC. Beide können sowohl die Energiegewinnung einer Zelle als auch ihr Wachstum neu programmieren. Die überlebenden Zellen wurden für ihr Fortbestehen von funktionierenden Mitochondrien abhängig – eine Abhängigkeit, die in den ursprünglichen, arzneimittelempfindlichen Tumorzellen nicht vorhanden war.

Das ist für die Behandlung bedeutsam, weil solche Zellen – also diejenigen, die nach einer Therapie zurückbleiben – häufig den Ausgangspunkt eines Rückfalls bilden. Wenn eine nachweisbare Resterkrankung auf oxidative Phosphorylierung statt auf Glykolyse angewiesen ist, könnten Behandlungsansätze, die ausschließlich auf dem Warburg-Modell beruhen, gerade die Zellen übersehen, die am wahrscheinlichsten einen Rückfall verursachen.

Metastasenbildung begünstigt eine andere Stoffwechselstrategie

Die Ausbreitung in entfernte Organe ist stoffwechselphysiologisch anspruchsvoll. Zellen, denen dies gelingt, scheinen stärker auf Mitochondrien als auf Glykolyse zurückzugreifen. Eine Untersuchung zirkulierender Tumorzellen – also solcher Zellen, die sich von einem Tumor lösen und in die Blutbahn gelangen – ergab, dass eine erhöhte Aktivität eines Proteins, das den Aufbau von Mitochondrien fördert, die Zellen dazu brachte, sich stärker auf oxidative Phosphorylierung zu stützen. Zellen mit diesem Profil metastasierten mit höherer Wahrscheinlichkeit erfolgreich. Diese Arbeit steht mit der Forschungsgruppe von Valerie LeBleu in Verbindung. Das Ergebnis deutet darauf hin, dass Krebszellen den oxidativen Stoffwechsel für eine bestimmte, anspruchsvolle Aufgabe gezielt nutzen können und dass er nicht lediglich ein Überbleibsel der normalen Biologie ist.

Ein Tumor kann gleichzeitig zwei Brennstoffe nutzen

Selbst innerhalb eines einzelnen Tumors verhalten sich nicht alle Zellen gleich. Einige Bereiche, die häufig nur schlecht mit Sauerstoff versorgt werden, sind stark auf Glykolyse angewiesen und geben Laktat, ein Nebenprodukt der Glykolyse, als Abfallstoff ab. Andere Zellen in der Nähe, die besseren Zugang zu Sauerstoff haben, können dieses Laktat aufnehmen und durch oxidative Phosphorylierung verbrennen, statt Glukose direkt zu nutzen. Forschende haben diese Anordnung, die manchmal als Laktat-Shuttle bezeichnet wird, als eine Art Arbeitsteilung zwischen zwei Zellpopulationen innerhalb desselben Tumors beschrieben.

Man kann sich das weniger wie einen einzelnen Motor vorstellen, sondern eher wie eine Kleinstadt, in der die Abfälle einer Fabrik zum Rohstoff einer anderen Fabrik werden. Diese interne Zusammenarbeit erschwert jede Behandlungsstrategie, die auf ein einziges, einheitliches Stoffwechselziel ausgerichtet ist, denn allein die Glukosezufuhr zu unterbrechen, könnte die Zellen, die von recyceltem Laktat leben, unberührt lassen.

Kann man die oxidative Phosphorylierung direkt angreifen?

Wenn manche Krebszellen auf oxidative Phosphorylierung angewiesen sind, liegt die Frage nahe, ob man diesen Prozess blockieren kann. Laborstudien haben gezeigt, dass Metformin, ein seit Langem zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetztes Medikament, einen wichtigen Teil der Energiegewinnungsmaschinerie der Mitochondrien blockiert und in präklinischen Modellen das Tumorwachstum verlangsamt. Diese Erkenntnis hat das Interesse an der Entwicklung von Medikamenten verstärkt, die gezielt in die mitochondriale Energieproduktion von Krebszellen eingreifen.

Nichts davon hat bisher zu einer zugelassenen Krebsbehandlung geführt, die auf der Blockade der oxidativen Phosphorylierung beruht. Die Forschung ist weiterhin größtenteils präklinisch und wurde an Zelllinien und Tiermodellen durchgeführt, statt an Patientinnen und Patienten validiert zu sein. Es handelt sich um eine vielversprechende Forschungsrichtung, nicht um eine heute verfügbare Behandlung.

Ein flexibleres Bild, als Warburg es sich vorgestellt hatte

Zusammengenommen zeichnen diese Befunde den Krebsstoffwechsel als anpassungsfähig und nicht als unveränderlich. Krebszellen können je nach ihren genetischen Eigenschaften, ihrer Lage innerhalb eines Tumors und dem Stadium des Krankheitsprozesses auf Glykolyse, oxidative Phosphorylierung oder über mitochondriale Stoffwechselwege verarbeitete Glutaminquellen zurückgreifen. MYC kann über seine Rolle im oben genannten Beispiel zum Bauchspeicheldrüsenkrebs hinaus Zellen nachweislich auch dazu bringen, Glutamin über den mitochondrialen Stoffwechsel zu verbrennen – ein Weg, der sich von der klassischen Glykolyse unterscheidet.

Diese Flexibilität, die häufig als metabolische Plastizität bezeichnet wird, gilt heute als ein bestimmendes Merkmal des Krebsstoffwechsels und nicht nur als Randaspekt des Warburg-Effekts. Sie erklärt auch, warum die Frage, ob Krebs von Zucker lebt, keine einfache Antwort hat. Manche Zellen tun dies, insbesondere in sauerstoffarmen Bereichen eines Tumors. Andere – darunter die hier beschriebenen stammzellähnlichen, arzneimittelresistenten und metastasierenden Populationen – sind auf die sauerstoffabhängige Zellmaschinerie angewiesen, von der Warburg angenommen hatte, dass Krebszellen sie weitgehend aufgegeben hätten.

Dies hat eine klare Bedeutung dafür, wie Patientinnen und Patienten populäre Aussagen über das „Aushungern“ von Krebs durch Ernährung oder Fasten einordnen sollten. Eine Einschränkung der Zuckeraufnahme lässt einen Tumor nicht gleichmäßig „aushungern“, weil viele der für Rückfälle und die Ausbreitung besonders relevanten Zellen zum Überleben nicht in erster Linie auf die durch Glukose angetriebene Glykolyse angewiesen sind. Die Stoffwechselforschung auf diesem Gebiet ist weiterhin ein aktives wissenschaftliches Forschungsfeld und keine Grundlage dafür, die standardmäßige, evidenzbasierte Krebsbehandlung zu ersetzen.