Erhöht Typ-2-Diabetes das Krebsrisiko?

Typ-2-Diabetes betrifft weltweit Hunderte Millionen Menschen. Seit Jahrzehnten untersuchen Forschende neben den bekannteren Sorgen über Herz- und Nierenerkrankungen auch eine weniger offensichtliche Frage: Verändert Diabetes das Krebsrisiko? Die Antwort, die sich aus großen Bevölkerungsstudien und Konsensübersichten ergibt, lautet mit Einschränkungen: ja. Diabetes ist im Vergleich zu Menschen ohne Diabetes mit einem höheren Risiko für mehrere Krebsarten verbunden. Das bedeutet nicht, dass Diabetes im Einzelfall Krebs verursacht oder dass die meisten Menschen mit Diabetes Krebs entwickeln werden. Es bedeutet, dass beide Erkrankungen in großen Bevölkerungsgruppen häufiger gemeinsam auftreten, als durch Zufall zu erwarten wäre.

Bei welchen Krebsarten ist der Zusammenhang am stärksten?

Der Zusammenhang ist nicht im ganzen Körper gleich. Die konsistentesten Belege gibt es für Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Darmkrebs; alle drei wurden in systematischen Übersichten und Metaanalysen untersucht, in denen viele Einzelstudien zusammengefasst wurden. Menschen mit Diabetes scheinen im Vergleich zu Menschen ohne Diabetes bei allen drei Krebsarten einem höheren Risiko ausgesetzt zu sein. Der Zusammenhang ist bei Endometriumkrebs und Brustkrebs etwas weniger ausgeprägt, besteht aber weiterhin. Metaanalysen beschreiben den Anstieg dort als moderat und nicht als stark.

Es ist hilfreich, diese Ergebnisse als unterschiedlich starke Zusammenhänge und nicht als einen einheitlichen Effekt zu betrachten. Leber- und Bauchspeicheldrüsenkrebs stehen an einem Ende des Spektrums, mit dem robustesten und wiederholt beobachteten Signal in den Studien. Brust- und Endometriumkrebs stehen am anderen Ende: Der Zusammenhang ist real, aber geringer. Dieses Muster ist bedeutsam, weil es darauf hindeutet, dass die Beziehung wahrscheinlich nicht durch einen einzigen Mechanismus verursacht wird, der überall im Körper auf identische Weise wirkt.

In der Zelle: Wie Insulin- und Wachstumssignale Tumoren fördern könnten

Um zu verstehen, warum Diabetes das Tumorwachstum beeinflussen könnte, muss man betrachten, was im Körper lange vor einer Diagnose geschieht. Bei Typ-2-Diabetes reagieren die Zellen weniger empfindlich auf Insulin – ein Zustand, der als Insulinresistenz bezeichnet wird. Die Bauchspeicheldrüse gleicht dies ähnlich aus, wie ein Mensch in einem lauten Raum lauter sprechen würde: Sie schüttet immer mehr Insulin aus, um dieselbe Reaktion zu erzielen. Dieser Zustand wird Hyperinsulinämie genannt. Im Laufe der Jahre führt dies häufig zu einem erhöhten Blutzucker, der als Hyperglykämie bezeichnet wird. Deshalb kontrollieren Ärztinnen und Ärzte die langfristige Blutzuckereinstellung mit einem Bluttest namens HbA1c.

Insulin ist jedoch nicht nur ein Blutzuckerhormon. Es wirkt auch als Wachstumssignal und nutzt teilweise dieselben Signalwege wie das eng verwandte Hormon IGF-1, das die Zellteilung anregt. Sowohl Insulin als auch IGF-1 können einen inneren zellulären Signalweg namens PI3K/AKT/mTOR aktivieren – im Wesentlichen ein Gaspedal, das einer Zelle signalisiert, zu wachsen, sich zu teilen und dem Absterben zu widerstehen. In einer gesunden Zelle wird dieser Signalweg streng kontrolliert. In einer Zelle, die sich bereits auf dem Weg zur Krebszelle befindet, können chronisch erhöhte Signale durch Insulin und IGF-1 dieses Gaspedal häufiger betätigen und dadurch das Überleben und die Vermehrung abnormaler Zellen begünstigen. Dieses mechanistische Bild, das auf jahrzehntelanger Forschung zu Insulin- und Wachstumsfaktorsignalen beruht, bietet eine plausible biologische Verbindung zwischen einer Stoffwechselerkrankung und dem Verhalten von Tumoren. Es beschreibt jedoch einen beitragenden Einfluss und keine einzelne Ursache.

Ein zweiter, damit verbundener Aspekt betrifft Entzündungen. Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes gehen häufig mit einer anhaltenden, geringgradigen Aktivierung des Immunsystems einher, die manchmal als chronische niedriggradige Entzündung bezeichnet wird. Dieser schwelende Entzündungszustand kann das Gewebeumfeld von Zellen auf eine Weise verändern, die das Tumorwachstum begünstigen könnte. Damit kommt ein zweiter biologischer Einfluss hinzu, der parallel zum Insulin- und IGF-1-Signal wirkt.

Adipositas: Die gemeinsame Grundlage beider Erkrankungen

Jede ehrliche Darstellung des Zusammenhangs zwischen Diabetes und Krebs muss sich mit Adipositas auseinandersetzen. Überschüssiges Körperfett ist selbst ein anerkannter, unabhängiger Risikofaktor für Krebs und zugleich der wichtigste einzelne Treiber von Typ-2-Diabetes. Diese Überschneidung erschwert die Interpretation erheblich: Ein Störfaktor – in diesem Fall Adipositas – kann sowohl das Diabetes- als auch das Krebsrisiko eigenständig beeinflussen. Dadurch ist schwer zu bestimmen, wie viel des Zusammenhangs zwischen Diabetes und Krebs tatsächlich auf den Diabetes selbst zurückgeht und wie viel auf das überschüssige Fettgewebe und den veränderten Stoffwechsel, die ihm häufig vorausgehen.

Forschungen zum Zusammenhang zwischen Adipositas und dem Krebsstoffwechsel legen nahe, dass überschüssiges Fettgewebe die im Blut zirkulierenden Hormone, aus Fettgewebe stammende Signalmoleküle und die Verarbeitung von Glukose im gesamten Körper verändert. Dadurch können unabhängig von einer formalen Diabetesdiagnose Bedingungen entstehen, die das Tumorwachstum begünstigen. Das hebt den Zusammenhang zwischen Diabetes und Krebs nicht auf. Es bedeutet jedoch, dass Diabetes wahrscheinlich am besten als ein sichtbarer Marker einer umfassenderen, lang andauernden Stoffwechselstörung verstanden wird und nicht als eine einzelne, isolierte Ursache, die für sich allein wirkt.

Diabetes nach einer Krebsdiagnose: Auswirkungen auf das Überleben

Der Zusammenhang endet nicht mit der Diagnose. Menschen, die bei der Entwicklung einer Krebserkrankung bereits an Typ-2-Diabetes leiden, haben danach tendenziell ein schlechteres Gesamtüberleben als Krebspatientinnen und -patienten ohne Diabetes. Das zeigt eine große systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse zur langfristigen Sterblichkeit. Die Gründe sind wahrscheinlich vielfältig und nicht auf einen einzigen Faktor zurückzuführen: Diabetes kann Operationen und die Genesung erschweren, einige Behandlungsmöglichkeiten einschränken, gemeinsam mit anderen Erkrankungen auftreten und möglicherweise über die oben beschriebenen Wege von Insulin und Entzündung das Tumorwachstum fördern. Dieser Befund ist ein statistisches Muster in Bevölkerungsgruppen und keine Vorhersage für eine einzelne Patientin oder einen einzelnen Patienten. Er unterstreicht jedoch, warum die Behandlung des Diabetes häufig Teil der Krebsversorgung wird und nicht als davon getrennte, parallele Aufgabe betrachtet werden sollte.

Verändern Diabetesmedikamente das Krebsrisiko?

Vor diesem Hintergrund haben Forschende naturgemäß untersucht, ob die zur Behandlung von Diabetes eingesetzten Medikamente selbst das Krebsrisiko beeinflussen. Die Einschätzung hierzu hat sich im Laufe der Zeit mit dem Eintreffen besserer Daten verändert.

Metformin, das am häufigsten eingesetzte orale Diabetesmedikament, senkt den Blutzucker und war in frühen Beobachtungsstudien bei Menschen mit Diabetes mit einer geringeren Krebsinzidenz und Sterblichkeit verbunden. Dieses Signal sowie die bekannten Auswirkungen von Metformin auf den zellulären Energiestoffwechsel weckten die Hoffnung, dass es selbst als Krebsbehandlung wirken könnte. Eine große randomisierte Studie unter Leitung von Pamela Goodwin und Kolleginnen und Kollegen prüfte diese Annahme direkt bei Menschen mit frühem Brustkrebs. Dabei wurde Metformin zusätzlich zur Standardbehandlung mit einem Placebo verglichen. Die Studie zeigte keine signifikante Verbesserung des invasiv krankheitsfreien Überlebens. Zusammengenommen legen der in Beobachtungsstudien festgestellte Zusammenhang und das Ergebnis der randomisierten Studie nahe, dass die scheinbare Verbindung zwischen Metformin und einem geringeren Krebsrisiko bei Menschen mit Diabetes teilweise auf Gesundheits- und Lebensstilunterschiede zurückzuführen sein könnte, durch die sich Metformin-Anwenderinnen und -Anwender von anderen Patientinnen und Patienten unterscheiden. Ein direkter krebshemmender Effekt des Medikaments ist damit nicht belegt, wobei dieser Bereich weiterhin intensiv untersucht wird.

Auch die Insulintherapie durchlief eine Phase der Besorgnis und Neubewertung. Eine frühe beobachtende Kohortenstudie weckte den Verdacht, dass Insulin glargin, ein langwirksames Insulinanalogon, im Vergleich zu anderen Insulinpräparaten mit einem höheren Krebsrisiko verbunden sein könnte. Die Sorge wurde ernst genommen und führte zu weiteren Untersuchungen. Eine große, speziell darauf ausgerichtete randomisierte Studie zur Therapie mit Basalinsulin stellte jedoch keinen signifikanten Anstieg des Krebsrisikos fest. Diese Episode erinnert daran, dass Beobachtungssignale – so beunruhigend sie zunächst auch sein mögen – durch strengere Studiendesigns bestätigt werden müssen, bevor sie die Behandlung einer Erkrankung wie Diabetes verändern sollten.

Was bedeutet das – und was ist weiterhin unbekannt?

Das Gesamtbild ist schlüssig, aber unvollständig. Typ-2-Diabetes geht mit einem höheren Risiko für mehrere Krebsarten einher, am deutlichsten für Leber-, Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs, sowie mit etwas geringeren Anstiegen bei Endometrium- und Brustkrebs. Chronisch erhöhte Signale durch Insulin und IGF-1, die über wachstumsfördernde zelluläre Signalwege wirken, bieten zusammen mit einer niedriggradigen Entzündung eine plausible biologische Erklärung für einen Teil dieses Musters. Adipositas macht das Bild noch komplexer, da sie beiden Erkrankungen vorausgeht und es dadurch tatsächlich schwierig wird, den eigenen Beitrag des Diabetes von den Stoffwechselstörungen zu trennen, die ihn so häufig begleiten.

Was die Daten nicht stützen, ist, ein Diabetesmedikament zu einer Krebsbehandlung zu machen oder eine Diabetesdiagnose als Vorhersage für Krebs zu betrachten. Die meisten Erkenntnisse stammen aus Beobachtungen auf Bevölkerungsebene. Diese sind sehr hilfreich, um Muster zu erkennen, aber nur eingeschränkt geeignet, direkte Ursache-Wirkungs-Beziehungen nachzuweisen. Die praktische Schlussfolgerung ist enger gefasst und hilfreicher als beide Extreme: Diabetes ist ein Bestandteil einer umfassenderen Stoffwechselgeschichte, die Forschende noch nicht vollständig entwirrt haben. Er ist daher ein sinnvoller Teil des Gesprächs zwischen Patientinnen und Patienten und ihren Behandlungsteams über das allgemeine Krebsrisiko und die Versorgung – aber kein Urteil an sich.