Leberkrebs: Warum chronische Lebererkrankungen den Boden für Tumoren bereiten

Leberkrebs umfasst im Grunde zwei unterschiedliche Erkrankungen, die zufällig dasselbe Organ betreffen. Bei den meisten Fällen handelt es sich um ein hepatozelluläres Karzinom (HCC), das in den wichtigsten Arbeitszellen der Leber entsteht – also in den Zellen, die für die Filterung des Blutes und die Produktion von Proteinen zuständig sind. Ein kleinerer Anteil entfällt auf Cholangiokarzinome, die stattdessen in den feinen Gängen entstehen, die die Galle aus der Leber ableiten. Diese beiden Krebsarten haben unterschiedliche Ursachen, wachsen auf unterschiedliche Weise und werden unterschiedlich behandelt. Sie gleichzusetzen, wäre daher ein Fehler. Dieser Artikel konzentriert sich hauptsächlich auf das HCC, da es den weitaus größten Anteil der primären Leberkrebserkrankungen ausmacht und für diese Form die hier besprochenen wissenschaftlichen Belege am umfangreichsten sind.

Wie häufig Leberkrebs auftritt und wie oft er tödlich verläuft, unterscheidet sich je nach Weltregion enorm. Die Häufigkeit folgt eng den regionalen Mustern von Virushepatitis, Alkoholkonsum und Stoffwechselerkrankungen. Deshalb stellt sich Leberkrebs in verschiedenen Teilen der Welt als sehr unterschiedliches Problem dar. Wer diese geografischen Unterschiede verstehen will, muss verstehen, was die Leber im Laufe der Zeit tatsächlich schädigt. Bei der großen Mehrheit der HCC-Fälle entsteht der Krebs nicht in einem gesunden Organ. Er entwickelt sich aus einer Leber, die bereits jahrelang, oft jahrzehntelang, geschädigt wurde, bevor sich überhaupt ein Tumor bildet.

Die meisten Tumoren entstehen in einer vernarbten Leber

Eine Zirrhose ist eine schwere, langfristige Vernarbung der Leber. Sie entwickelt sich nach jahrelangen wiederholten Schädigungen – durch Infektionen, Alkohol oder Fettansammlungen – und liegt bei der großen Mehrheit der Menschen vor, die später ein HCC entwickeln. Man kann sich das wie Haut vorstellen, die immer wieder an derselben Stelle verletzt wird: Irgendwann führt die wiederholte Heilung zu festem, ungeordnetem Narbengewebe statt zu glatter Haut. Die Leber reagiert auf chronische Schädigungen ähnlich und ersetzt geschädigte Zellen immer wieder.

Dieser ständige Kreislauf aus Schädigung und Reparatur ist gefährlich, weil jede Zellteilung eine Gelegenheit für einen Kopierfehler darstellt. Die meisten dieser Fehler sind harmlos oder werden von den körpereigenen Reparatursystemen der Zelle erkannt. Doch über ausreichend viele Jahre und in ausreichend vielen sich teilenden Zellen trifft ein Fehler schließlich das falsche Gen – eines, das Wachstum oder Zellteilung steuert – und eine krebsartige Zelllinie beginnt sich zu entwickeln. Deshalb ist die Zirrhose unabhängig von ihrer ursprünglichen Ursache der wichtigste bekannte Risikofaktor für ein HCC.

Die zugrunde liegenden Ursachen: Infektionen, Alkohol und ein neuerer Auslöser

Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus ist weltweit eine der führenden Ursachen für HCC und für einen großen Teil der Fälle in Regionen verantwortlich, in denen diese Infektionen häufig sind. Beide Viren können die Leber jahrzehntelang unbemerkt entzünden, oft ohne eindeutige Symptome. Dadurch wird die Leber langsam in Richtung Zirrhose gedrängt und ein günstiger Boden für die Entstehung von Krebs geschaffen. Auch starker, lang anhaltender Alkoholkonsum führt auf einem anderen Weg, aber mit einem ähnlichen Risiko, zu einer Vernarbung der Leber und ist seit Langem als weiterer Auslöser bekannt.

Ein neuerer und rasch zunehmender Faktor ist die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und ihre schwerere Form, die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH). Bei beiden lagert sich Fett im Lebergewebe ab, häufig zusammen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes. Beide Erkrankungen nehmen weltweit zu, da auch diese Begleiterkrankungen häufiger werden. Besonders bemerkenswert ist, dass NAFLD und NASH selbst bei Menschen zu einem HCC führen können, die noch keine vollständige Zirrhose entwickelt haben – anders als die meisten anderen Ursachen. Das ist für Entscheidungen über Früherkennungsuntersuchungen wichtig, denn ein Leberkrebsrisiko lässt sich nicht immer allein dadurch ausschließen, dass keine Zirrhose diagnostiziert wurde.

Hepatitis B hat gegenüber den anderen Ursachen einen entscheidenden Vorteil: Sie kann durch eine Impfung verhindert werden. Eine wegweisende Studie, in der geimpfte Kinder in Taiwan beobachtet wurden, zeigte, dass auf ein nationales Hepatitis-B-Impfprogramm ein deutlicher Rückgang der Leberkrebsraten im Kindesalter folgte. Es war eines der ersten Male, dass nachgewiesen wurde, dass eine Impfung gegen eine Infektion die Krebsraten in der Realität senken kann. Die Studie gilt weiterhin als wichtiger Beleg dafür, dass Prävention, die weiter upstream – auf der Ebene der Infektion – ansetzt, später in weniger Krebsdiagnosen sichtbar werden kann.

Was in der Zelle schiefläuft

Unterhalb dieser äußeren Ursachen weist das HCC eine relativ charakteristische Gruppe innerer genetischer Veränderungen auf. Am häufigsten betroffen ist das Gen TERT, genauer gesagt eine Region namens Promotor – der genetische „An-/Aus-Schalter“, der die Aktivität des Gens steuert. Mutationen in diesem Bereich machen TERT ungewöhnlich aktiv. Dadurch bleiben Zellen unbegrenzt teilungsfähig, anstatt zu altern und ihre Teilung einzustellen – eine Eigenschaft, die Krebszellen im Allgemeinen für ihr weiteres Wachstum benötigen. Neben Veränderungen an TERT betreffen weitere wiederkehrende Mutationen Gene, die normalerweise das Zellwachstum bremsen oder steuern, wie Zellen auf interne Signale reagieren. Geht diese Kontrolle verloren, kann sich ein Tumor festsetzen und ausbreiten. Diese genetischen Veränderungen treten nicht über Nacht auf. Sie sammeln sich allmählich an – passend dazu, dass sich ein HCC typischerweise über Jahre chronischer Leberschädigung entwickelt und nicht plötzlich entsteht.

Warum die Früherkennung weiterhin schwierig ist

Lebertumoren im Frühstadium verursachen nur selten Symptome. Deshalb hängt ihre Entdeckung davon ab, dass bei Menschen mit bekanntem Risiko gezielt danach gesucht wird – hauptsächlich bei Personen mit Zirrhose. Der am häufigsten eingesetzte Bluttest misst Alpha-Fetoprotein (AFP), ein Protein, dessen Wert bei bestehendem Leberkrebs manchmal erhöht ist. AFP ist kostengünstig und weit verbreitet, übersieht jedoch einen bedeutsamen Anteil früher Tumoren. Außerdem kann der Wert auch aus Gründen ansteigen, die nichts mit Krebs zu tun haben. Dadurch ist die Aussagekraft des Tests allein begrenzt.

Wegen dieser Einschränkungen wird AFP bei Menschen mit Zirrhose üblicherweise mit regelmäßigen Ultraschalluntersuchungen der Leber kombiniert. Eine Zusammenführung der Ergebnisse mehrerer Überwachungsstudien ergab, dass eine regelmäßige Ultraschallkontrolle mit oder ohne AFP mit der Entdeckung von Tumoren in einem früheren Stadium verbunden ist und das Überleben im Vergleich zu gar keiner Überwachung möglicherweise verbessern kann. Der Nutzen ist nicht für jeden Patienten garantiert, und die Überwachung funktioniert am besten als fortlaufende Maßnahme und nicht als einmaliger Test. Für Menschen, die bereits mit einer Zirrhose leben, ist sie dennoch eines der besser nutzbaren Instrumente, bevor Symptome auftreten.

Behandlung von Leberkrebs: Der Ansatz muss zum Stadium passen

Da ein HCC meist in einer bereits geschädigten Leber entsteht, müssen Behandlungsentscheidungen zwei Dinge berücksichtigen: den Tumor selbst und die Frage, wie viel gesunde Leberfunktion noch vorhanden ist. Dadurch hängt die Versorgung bei Leberkrebs ungewöhnlich stark vom allgemeinen Zustand der Leber ab und nicht nur vom Krebs allein. Bei Patienten mit einer Erkrankung im frühen Stadium und ausgeprägter Zirrhose kann die vollständige Entfernung der erkrankten Leber durch eine Transplantation beide Probleme gleichzeitig angehen.

Eine wegweisende Studie zeigte, dass Patienten, die anhand bestimmter Grenzen für Tumorgröße und Tumoranzahl ausgewählt wurden – heute als Milan-Kriterien bekannt –, nach einer Transplantation ein günstiges Langzeitüberleben aufwiesen. Ihre Ergebnisse waren mit denen von Transplantatempfängern vergleichbar, die überhaupt keinen Krebs hatten. Diese von Mazzaferro und Kollegen begründete Erkenntnis veränderte die Entscheidung darüber, wer für eine Transplantation infrage kommt, und bildet bis heute die Grundlage für die Patientenauswahl.

Bei Tumoren, die nicht operativ entfernt werden können, sich aber noch nicht über die Leber hinaus ausgebreitet haben, gibt es ein Verfahren namens transarterielle Chemoembolisation (TACE). Dabei wird eine Chemotherapie direkt in die Blutgefäße eingebracht, die den Tumor versorgen, während gleichzeitig seine Blutversorgung unterbrochen wird. Eine randomisierte Studie, in der dieses Vorgehen mit einer alleinigen symptomorientierten Behandlung verglichen wurde, zeigte für ausgewählte Patienten einen deutlichen Überlebensvorteil. Damit etablierte sich TACE als Standardoption für Erkrankungen im mittleren Stadium.

Wenn sich der Krebs über die Leber hinaus ausgebreitet hat oder Operationen und örtlich begrenzte Behandlungen nicht mehr infrage kommen, wird eine systemische medikamentöse Therapie zur wichtigsten Behandlung. Sorafenib blockiert gleichzeitig mehrere wachstumsbezogene Signalproteine. Es war die erste systemische Therapie, für die eine Verlängerung des Überlebens bei fortgeschrittenem HCC nachgewiesen wurde. Dieses Ergebnis eröffnete die Möglichkeit einer medikamentösen Behandlung für einen Krebs, bei dem man einst nur wenige Optionen jenseits örtlicher Verfahren sah. In jüngerer Zeit sind Medikamente, die über das Immunsystem wirken und allgemein als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden, Teil der Behandlung fortgeschrittener Erkrankungen geworden. Sie spiegeln eine breitere Entwicklung wider: Das Immunsystem soll dabei unterstützt werden, Tumoren zu erkennen, anstatt den Tumor direkt mit einer Chemotherapie anzugreifen. Die Wahl der Behandlung hängt letztlich vom Tumorstadium, der Leberfunktion und dem allgemeinen Gesundheitszustand ab. Diese Entscheidungen trifft ein spezialisiertes Behandlungsteam individuell und nicht nach einem festen Schema.

Was die Evidenz zeigt

Der gemeinsame rote Faden bei den Ursachen, genetischen Veränderungen und Behandlungsmöglichkeiten des HCC ist die eigene Vorgeschichte der Leber mit Schädigungen. Virusinfektionen, Alkohol und Stoffwechselerkrankungen führen alle zum gleichen Ergebnis: chronische Schäden, wiederholte Reparaturvorgänge und schließlich genetische Fehler, die das Entstehen eines Tumors ermöglichen. Dieser gemeinsame Weg erklärt auch, warum Prävention ein besonders großes Potenzial hat. Impfungen gegen Hepatitis, die Behandlung bestehender Virusinfektionen und der Umgang mit Stoffwechselerkrankungen setzen an früheren Punkten an – keine dieser Maßnahmen kann jedoch einen bereits entstandenen Krebs rückgängig machen.

Die Früherkennung bleibt tatsächlich schwierig, da die heute verfügbaren Instrumente zwar nützlich sind, aber weiterhin Fälle übersehen oder Fehlalarme auslösen. Die Behandlung hat sich innerhalb einer Generation von praktisch keinen Optionen bei fortgeschrittener Erkrankung zu einem abgestuften Spektrum von Ansätzen entwickelt, die an das Stadium und die Leberfunktion angepasst werden. Ungeklärt ist weiterhin, wie sich die zunehmende Zahl von Fällen im Zusammenhang mit einer Fettlebererkrankung bei Menschen ohne Zirrhose am besten erkennen und behandeln lässt. Dieses Muster versucht die Forschung noch vollständig zu verstehen.